Cell｜最新UK Biobank 成果

不同个体基因组中串联重复序列（VNTR）的数量，但VNTR对人类表型的影响一直难以测量。极端VNTR等位基因具有与人类疾病有关，包括进行性肌阵挛癫痫和面肩肱肌营养不良。然而，VNTR在大多数全基因组关联研究（GWAS）中都没有被考虑，因为这种多态性不能通过SNP阵列直接测量，并且很难从短序列读数中进行表征。接下来我们为大家介绍一篇基于UK Biobank数据研究“Repeat polymorphisms underlie top genetic risk loci for glaucoma and colorectal cancer重复多态性是青光眼和结直肠癌癌症最高遗传风险基因座的基础”。相关研究成果发表于Cell期刊。

由于在大量的细胞中积累表型和VNTR等位基因信息的挑战，发现与健康和疾病表型的相关性变得更加困难。基于SNP单倍型估算非类型等位基因可以扩展到复杂和多等位基因拷贝数变异。

在本研究中作者通过有效地组合从最近的共同祖先遗传相同VNTR等位基因的个体之间的测量，从短读测序深度估计VNTR长度。并用这种统计框架分析英国生物银行（UKB）的外显子组测序数据，表明编码VNTR的蛋白质是已知的与不同表型（包括身高、血清尿素和卷发）之间最强烈的遗传关联的基础。并进一步将此应用于全基因组测序（WGS）数据，以估计基因型组织表达（GTEx）项目RNA测序生物样本的深度表型UKB参与者和供体的全基因组VNTR长度，以评估非编码和编码VNTR在塑造人类表型和基因表达中的作用。

研究思路图

由于串联重复序列（VNTR）的数量可变，人类基因组中的许多区域在个体之间的长度不同。为了评估VNTR全基因组的表型影响，我们应用统计插补方法估计了418136名无关的英国生物银行（UKB）参与者和838名GTEx参与者中9561个常染色体VNTR基因座的长度。关联和统计精细图谱分析在英国生物库中确定了58个似乎影响复杂性状的VNTR，其中18个似乎也调节附近基因的表达或剪接。TMCO1和EIF3H的非编码VNTR似乎分别对青光眼和癌症的风险产生了已知的最大贡献。这两个VNTR中的每一个都与个体之间的风险范围>2倍相关。这些结果揭示了非编码VNTR在人类健康和基因调控中的重要且以前未被重视的作用。

转自：“朗盟医学”微信公众号

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