共定位分析属于Post-GWAS的一项重要工作，其原理是利用已有数据库公布的QTL位点，结合GWAS summary数据，鉴定与表型相关的QTL位点。
共定位的类型包括：GWAS和eQTL（基因的表达数量性状位点）共定位；GWAS和sQTL（剪切）共定位；GWAS和mQTL（甲基化）共定位；GWAS和pQTL（蛋白质数量性状位点）共定位。
1、主动脉狭窄的多祖先全基因组关联研究在百万退伍军人计划中发现了多个新的基因座（37+）
背景：钙化性主动脉瓣狭窄（CAS）是老年人最常见的心脏瓣膜病，没有有效的预防疗法。全基因组关联研究（GWAS）可以识别影响疾病的基因，并可有助于确定CAS治疗靶点的优先级。
方法：对百万退伍军人计划中14451名CAS患者和398544名对照组进行了GWAS和基因关联研究。在百万退伍军人计划，宾夕法尼亚医学生物银行、麻省将军布里格姆生物银行、BioVU和BioMe中进行复制，总计12889例和348094例对照。使用多基因优先评分基因定位、表达数量性状位点共定位和最接近的基因方法，从全基因组显著变异中优先确定致病基因。将CAS遗传结构与动脉粥样硬化性心血管疾病的遗传结构进行比较。使用孟德尔随机化对CAS中的心脏代谢生物标志物进行因果推断，并通过表型组关联研究进一步表征全基因组显著位点。
结果：在GWAS中鉴定了23个全基因组范围内显著的先导变异，代表了17个独特的基因组区域。在23个先导变异中，14个具有显著的复制性，代表了11个独特的基因组区域。5个重复的基因组区域是以前已知的CAS风险位点（PALMD、TEX41、IL6、LPA、FADS），6个是新的（CEP85L、FTO、SLMAP、CELSR2、MECOM、CDAN1）。两种新的铅变异体在非白人个体中相关（P<0.05）：rs12740374（CELSR2）在黑人和西班牙裔个体中，rs1522387（SLMAP）在黑人个体中。在14个重复的先导化合物变异体中，只有2个（rs10455872[LPA]，rs12740374[CELSR2]）在动脉粥样硬化性心血管疾病GWAS中也有统计学意义。在孟德尔随机化中，脂蛋白（a）和低密度脂蛋白胆固醇都与CAS相关，但在调整脂蛋白（a）时，低密度脂蛋白胆固醇与CAS之间的关联减弱。表型组范围的关联研究强调了不同程度的多效性，包括 FTO 位点的CAS和肥胖之间的多效性。然而，在调整体重指数后，FTO位点仍与CAS相关，并且在中介分析中对CAS保持显著的独立影响。
结论：在CAS中进行了多祖先GWAS，并在该疾病中鉴定了6个新的基因组区域。二次分析强调了脂质代谢、炎症、细胞衰老和肥胖在CAS病理生物学中的作用，并阐明了CAS与动脉粥样硬化性心血管疾病的共享和差异遗传结构。
2、全基因组关联分析和孟德尔随机化蛋白质组学确定心力衰竭的药物靶点（16+）
背景和方法：对心力衰竭全基因组关联研究（GWAS）进行了大规模荟萃分析，其中包括超过90000例心力衰竭病例和超过100万欧洲血统的对照个体，以揭示心力衰竭的新遗传决定因素。利用GWAS结果和血液蛋白定量位点，对人类蛋白进行孟德尔随机化和共定位分析，为可用药蛋白在心力衰竭发生中的作用提供假定的因果证据。
结果：确定了39个全基因组显著的心力衰竭风险变异，其中18个以前未报道过。结合孟德尔随机化蛋白质组学和遗传仅顺式共定位分析，确定了10个额外的心力衰竭推定因果基因。GWAS和孟氏随机化蛋白质组学研究发现，7种蛋白（CAMK2D、PRKD1、PRKD3、MAPK3、TNFSF12、APOC3和NAE1）可作为心力衰竭一级预防干预的潜在靶点。
3、通过孟德尔随机化分析确定多发性硬化的潜在药物靶点（14+）
背景：多发性硬化症是一种复杂的自身免疫性疾病，已经开发并广泛使用了几种治疗多发性硬化症的治疗方法。然而，现有的治疗多发性硬化症的药物远不能令人满意，因为它们未能抑制复发和缓解疾病进展。预防多发性硬化症的新型药物靶点仍然需要。
方法：采用孟德尔随机化（MR）方法，利用国际多发性硬化症遗传学联合会（NCase=47429，NControl=68374）的汇总统计数据，探索多发性硬化症的潜在药物靶点，并在英国生物银行（NCase=1356，NControl=395209）和FinnGen队列（NCase=1326，NControl=359815）中进一步重复。从最近发表的全基因组关联研究（GWAS）中获得了734种血浆和154种脑脊液（CSF）蛋白质的遗传仪器。利用双向磁共振分析和Steiger滤波、贝叶斯共定位和表型扫描进行反向因果关系检测，以搜索先前报道的遗传变异-性状关联，进一步巩固磁共振结果。此外，蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络被用于揭示蛋白质和/或当前MS药物之间的潜在关联。
结果：在Bonferroni显著性（P<5.63×10-5）下，MR分析显示有6对蛋白-MS对。血浆中，每SD FCRL3、TYMP和AHSG的升高具有保护作用。上述蛋白质的优势比（OR）分别为0.83（95%CI：0.79-0.89）、0.59（95%CI：0.48-0.71）和0.88（95%CI：0.83-0.94）。在脑脊液中，MMEL1每增加10倍（OR，5.03；95%CI：3.42-7.41）增加MS的风险，而SLAMF7（OR，0.42；95%CI：0.29-0.60）和CD5L（OR，0.30；95%CI：0.18-0.52）降低了风险。上述六种蛋白质都没有反向因果关系。贝叶斯共定位表明FCRL3（colc，abf-后验概率[PPH4]=0.889）；susie-PPH4=0.896）；abf-PPH4=0.957，colc，susie-PPH4=0.973），MMEL1（colc，abf-PPH4=0.930），SLAMF7（colc，abf-PPH4=0.947）与MS具有相同的变异。FCRL3、TYMP和SLAMF7与当前MS药物的靶蛋白相互作用。MMEL1在UK Biobank和FinnGen队列中均被复制。
结论：综合分析表明，遗传决定的循环FCRL3、TYMP、AHSG、CSF MMEL1和SLAMF7水平对MS风险有因果影响。这些发现表明，这5种蛋白可能是MS的有希望的药物靶点，值得进一步的临床研究，特别是FCRL3和SLAMF7。
4、脑白质MRI高信号的表观遗传学和综合交叉组学分析（14+）
背景：MRI显示脑白质高信号是脑小血管疾病的标志物，是痴呆和卒中的主要危险因素。尽管成功鉴定了与这种高度遗传性疾病相关的多种遗传变异，但其遗传结构仍不完全清楚。更具体地说，DNA甲基化的作用很少受到关注。
方法：调查了来自14个社区研究的9732名中老年人血液中约45万个胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）位点的白质高强度负担与DNA甲基化之间的关系。进行了单CpG和基于区域的关联分析。进行了功能注释和综合交叉组学分析，以确定DNA甲基化与白质高强度之间关系的新基因。
结果：发现了12个单CpG和46个基于区域的DNA甲基化与白质高强度负荷有关。最重要的发现单个CpG cg24202936（P=7.6×10-8）与血液中F2的表达相关（P=6.4×10-5），并与脑中FOLH1的表达共定位（后验概率=0.75）。差异甲基化区域位于PRMT1和CCDC144NL-AS1，这两个区域也代表了单个CpG关联（分别为cg17417856和cg06809326）。孟德尔随机化分析推测cg06809326与白质高负荷相关（P=0.03），CCDC144NL-AS1的表达可能介导了这种关联。差异甲基化区分析、联合表观遗传关联分析和多组学共定位分析一致确定了DNA甲基化在SH3PXD2A附近的作用，SH3PXD2A是先前在白质高强度的全基因组关联研究中发现的一个位点。基因集富集分析揭示了鉴定的DNA甲基化位点在血脑屏障和免疫反应中的功能。整合交叉组学分析鉴定出19个关键调控基因，涉及细胞外基质组织、脂质和脂蛋白代谢的两个网络。一项药物重新定位分析表明，抗高脂血症药物，更具体地说是过氧化物酶体增殖物激活受体-α，可能是白质高信号的靶药物。
结论：全表观基因组关联研究和综合交叉组学分析暗示了影响白质高强度负荷的新基因，这些基因聚集在与免疫反应和血脑屏障受损相关的途径上，可能是由于细胞间和细胞间基质相互作用的破坏。结果还表明，抗高脂血症治疗可能有助于降低白质高信号的风险，这可能是通过防止血脑屏障被破坏来实现的。
5、孟德尔随机化和临床试验证据支持TYK2抑制作为自身免疫性疾病的治疗靶点（11+）
背景：探索基因代理TYK2抑制与广泛的疾病结局和生物标志物的关联，以确定治疗再利用的机会、不良反应和疗效的生物标志物。
方法：利用TYK2基因功能缺失错义变体rs34536443作为基因工具来表征TYK2抑制的效果。进行了一项全现象孟德尔随机化（MR）研究，以探索英国生物银行（UK Biobank）中遗传代理的TYK2抑制与1473种疾病结局的关系（N=339197）。确定的关联在FinnGen（N=260405）中进行了复制检验。进一步对247种血液生物标志物进行了组织特异性基因表达MR、共定位分析和MR。对TYK2抑制剂的随机对照试验（RCTs）进行了系统回顾，以补充遗传证据。
发现：PheWAS-MR发现，基因代理的TYK2抑制与多种自身免疫性疾病的风险降低有关。组织特异性TYK2基因表达的MR分析证实了与甲状腺功能减退和牛皮癣的关联，共定位分析中观察到与系统性红斑狼疮、牛皮癣和类风湿关节炎的关联。基因代理的TYK2抑制与前列腺癌和乳腺癌风险增加有名义上的关联，但在组织特异性表达MR或共定位分析中没有。37种血液生物标志物与TYK2功能丧失突变相关。来自随机对照试验的证据证实了TYK2抑制剂对斑块型银屑病的有效性，并报告了一些不良反应。
结论：本研究支持TYK2抑制剂作为牛皮癣和其他几种自身免疫性疾病的潜在治疗方法。对于潜在的不良反应，加强药物警戒是必要的。
6、炎症性肠病的治疗靶点:蛋白质组范围的孟德尔随机化和共定位分析（11+）
背景：迫切需要确定炎症性肠病（IBD）的新药物靶点。蛋白质组是治疗靶点的主要来源。进行了蛋白质组范围的孟德尔随机化（MR）和共定位分析，以确定IBD的可能靶点。
方法：从一项包括490735人的大规模蛋白质数量性状位点研究中提取了559个循环蛋白质水平的摘要水平数据。与IBD及其亚型的遗传关联来自炎症性肠病遗传学联盟（25024例和34915例对照），FinnGen研究（7206例和253199例对照）和英国生物银行研究（7045例和449282例对照）。进行MR分析以估计蛋白质与IBD风险之间的关联。共定位分析用于检查鉴定的蛋白质和IBD是否共享偶然变异。
发现：遗传预测的3和5循环蛋白水平分别与IBD和溃疡性结肠炎（UC）相关。由于高支持共定位的证据，遗传预测的MST1（巨噬细胞刺激1）和HGFAC（肝细胞生长因子激活剂）水平与IBD风险呈负相关。共定位分析支持STAT3（信号转导器和转录激活剂3）、MST1、CXCL5（C-X-C基序趋化因子配体5）和ITPKA（肌醇-三磷酸3-激酶A）与UC风险的关联。
结论：蛋白质组范围的MR调查发现了许多与IBD风险相关的蛋白质。MST1、HGFAC、STAT3、ITPKA和CXCL5值得进一步研究作为IBD的潜在治疗靶点。
7、抗癫痫药物靶点扰动与颅内动脉瘤风险:孟德尔随机化和共定位研究（8+）
背景：在一项颅内动脉瘤（IA）全基因组关联研究中，发现IA相关基因与有效抗癫痫药物靶点编码基因之间存在富集。该研究目的是评估这种多效性是否由共同的疾病机制驱动，这可能会突出IA的治疗策略。
方法：通过双样本反方差加权孟德尔随机化和基因共定位分析，评估了:（1）癫痫易感性是否会影响IA风险；（2）血液和动脉组织中抗癫痫药物靶点的基因和蛋白表达水平的变化是否会导致IA风险的变化。
结果：没有发现癫痫易感性对IA的总体影响。抗癫痫药物靶点对应的21个基因和13个蛋白的表达支持IA风险的因果关系（P<0.05）。在这些基因和蛋白质中，影响CNNM2水平的遗传变异显示出与IA风险共定位的有力证据（后验概率>70%）。动脉组织中较高的CNNM2水平与IA风险增加相关（优势比，3.02；[95%ci，2.32-3.94]；P=3.39×10-16）。rs11191580最能代表CNNM2的表达。如果全身性血压是该基因唯一的IA引起机制，那么这种变异的影响程度比预期的要大。
结论：CNNM2是IA和抗癫痫药物靶点之间多效性的驱动因素。服用抗癫痫药物苯妥英、丙戊酸或卡马西平可能会降低CNNM2水平，从而降低IA风险。因此，CNNM2是进一步研究其在IA发病机制中的作用的重要靶点。
转自：“朗盟医学”微信公众号
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