细胞焦亡是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式，具有快速的质膜破裂，释放出细胞内容物以及促炎介质，这些物质能够对机体的免疫应答反应产生影响。细胞焦亡的研究热度迅猛上升，已成功吸引科学家们的眼球，一跃成为热门研究领域。细胞焦亡（pyroptosis）、细胞凋亡（apoptosis）、细胞自噬（autophagy）、细胞坏死性凋亡（necroptosis）都是程序性死亡（PCD）的表现形式。
图1. 细胞焦亡时间轴
表1. 细胞焦亡与其他程序性死亡和非程序性死亡的区别
（1）细胞焦亡的分子机制
细胞焦亡的激活途径通常部分为经典细胞焦亡途径以及非经典细胞焦亡途径。
1）经典细胞焦亡主要由炎症小体激活Caspase1，而非经典细胞焦亡途径则由胞质脂多糖（LPS）激活。经典细胞焦亡与多种半胱氨酸蛋白酶有关，其中caspase-1和caspase-11对于细胞焦亡具有主要的介导作用。炎症小体受到来自不同途径的内源性和外源性的刺激信号激活caspase-1，引起细胞膜小孔的形成，细胞发生渗透性肿胀，进而导致细胞破裂，胞内物质流出，炎性小体作用于下游分子，进而诱导IL-1β、IL-18、IL-6等炎症细胞因子以及其他黏附分子和炎性因子的合成与释放过程，并且激活更多的炎症细胞，从而放大局部和全身的炎症反应，这也是细胞焦亡过程发生的主要机制。
2）非经典细胞焦亡途径是一种非依赖Caspase-1的细胞焦亡途径，Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11具有着激活非经典焦亡途径的作用，Caspase-4、Caspase-5在受到胞质内LPS的刺激后可与其保守结构脂质A直接结合并被激活，活化后的Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11切割GSDMD蛋白，促进细胞焦亡的发生。Pannexin-1作为细胞膜上具有控制小分子物质进出的通道蛋白，在非经典细胞焦亡途径过程中具有着重要的作用，Caspase11激活后能够导致Pannexin-1蛋白断裂形成通路，将细胞内的ATP释放到细胞外，而在P2X7受体受到ATP的长期刺激后，P2X7通道开放，使大量离子如K+、Na+等外流，进而打破细胞膜内外的离子平衡状态，使细胞发生渗透性肿胀，细胞膜破裂，最终细胞死亡。
图2. 细胞焦亡的分子机制
（2）细胞焦亡与相关途径
1）细胞焦亡与心血管疾病
细胞焦亡对于心血管系统的疾病造成的影响多见于冠状动脉粥样硬化，在冠状动脉粥样硬化患者主动脉的炎性小体表达明显高于正常水平，与其相关的下游分子在冠状动脉粥样硬化斑块中的表达也明显高于非冠状动脉粥样硬化的血管。此外NLRP3炎性小体基因也与caspase-1以及IL-1β在心肌细胞中的表达有关。NLRP3炎性小体还可通过参与无菌炎症反应的信号诱导细胞焦亡进而引发心肌梗塞，因此抑制NLRP3的激活对于改善心脏功能以及心室重构有着重要作用。此外还有多重细胞焦亡经过各种途径参与多种心血管疾病的发生。
图3. CVD中VECs和VSMCs焦亡的主要分子途径
2）细胞焦亡与感染性疾病
细胞焦亡最早被发现于被细菌感染的巨噬细胞中的促炎程序性细胞死亡方式，可见细胞焦亡与感染性疾病有着密不可分的关系，在李斯特杆菌、沙门杆菌、志贺杆菌等细菌感染类疾病中，均有细胞焦亡的产生，炎性小体介导caspase-1激活，进而清除机体的病原微生物，这也是机体清除病原微生物的有效免疫机制之一。未来细胞焦亡可能作为机体感染性疾病研究的新方向。
图4. I型IFN信号传导调节病原体诱导的炎症小体活化和焦亡
3）细胞焦亡与神经系统疾病
细胞焦亡产生的炎症反应与许多神经系统疾病的发生和发展有着紧密的联系，NLRP3是中枢神经系统中最丰富的炎性小体，也是许多的神经系统疾病的主要参与者之一。在癫痫、脑缺血性疾病、中枢系统感染等许多神经系统疾病都与caspase-1有关，这些疾病存在着IL-1β和IL-18表达水平的增加等多种细胞焦亡的典型反应，而caspase-1抑制剂有助于一些神经系统疾病的治疗，具有caspase-1依赖性的经典细胞焦亡途径对于神经系统疾病具有重要影响，对于细胞焦亡的研究未来可能会对神经系统的相关疾病治疗具有重要意义。
图5. 与小胶质细胞焦亡相关的神经系统疾病病理学
4）细胞焦亡与肿瘤
焦亡对肿瘤影响有双面性。一方面，细胞焦亡过程中的关键炎症小体如NLRP3能够促进肿瘤细胞死亡、抑制肿瘤细胞的增殖和转移；另一方面，细胞焦亡过程中炎症小体的累积和炎性因子的过量释放对于形成肿瘤微环境又是有利因素。
图6. 细胞焦亡与肿瘤增殖、迁移
（3）结语
细胞焦亡作为近年来刚提出的一种程序性死亡方式，不仅在形态学和分子机制方面有着重要的研究价值，细胞焦亡在许多疾病的发生和发展过程中也扮演着相当重要的角色。因此，了解细胞焦亡的发生以及调控机制，对于掌握一些疾病的治疗和预防措施具有重要意义，对于细胞焦亡的进一步研究可能为疾病防治提供一个新的方向。
参考文献
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