Gut | 复旦大学施思/虞先濬揭示胰腺导管腺癌肿瘤免疫微环境形成及免疫逃避发生新机制

胰腺导管腺癌（PDAC）是最具免疫抑制性的肿瘤类型之一。肿瘤免疫微环境（TIME）在很大程度上由免疫细胞和异质肿瘤细胞之间的相互作用驱动。该研究旨在研究肿瘤细胞在TIME形成过程中的作用机制，并基于基因型异质性为PDAC患者提供潜在的联合治疗策略。

2023年8月4日，复旦大学施思及虞先濬共同通讯在Gut（IF=25） 上发表题为“CRIP1 fosters MDSC trafficking and resets tumour microenvironment via facilitating NF-κB/p65 nuclear translocation in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文，该研究发现在免疫活性低的PDAC组织中，CRIP1表达上调。CRIP1表达升高诱导了高水平的髓源性抑制细胞（MDSC）浸润，并形成了免疫抑制肿瘤微环境。

从机制上讲，该研究发现CRIP1与核因子κB(NF-κB)/p65结合，并输入蛋白依赖性方式促进其核易位，促使CXCL1/5的转录激活。PDAC衍生的CXCL1/5促进骨髓间充质干细胞趋化迁移，驱动免疫抑制。SX-682是一种CXCR1/2的抑制剂，阻断了肿瘤MDSC的募集并增强T细胞活化。抗PD-L1疗法与SX-682的联合治疗在具有高CRIP1表达的荷瘤小鼠中引起CD8+T细胞浸润的增加和有效的抗肿瘤活性。总之，该研究发现CRIP1/NF-κB/CXCL轴对触发PDAC免疫逃避和TIME形成至关重要。阻断该信号通路可阻止MDSC扩散，从而增强PDAC的免疫治疗效果。

胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的实体瘤之一。 超过80%的PDAC患者即使在接受手术切除后也会出现疾病复发，且化疗和放疗的结合仅能短暂缓解或稳定病情。免疫检查点阻断（ICB）等免疫疗法的应用改善了实体瘤（如黑色素瘤和肺癌）晚期患者的治疗效果，但仅对一小部分PDAC患者有效。

免疫疗法对PDAC的难治性在人类癌症治疗方法中是独一无二的。PDAC表现出免疫学上的“冷”肿瘤微环境（TME），其特征是肿瘤促进免疫细胞（如髓源性抑制细胞（MDSC））的明显浸润，且通常缺乏CD8+ T细胞，导致细胞毒性效应功能的丧失。MDSC代表病理活化的单核细胞和相对不成熟的嗜中性粒细胞，已经确定了两个主要亚群多形核（PMN-MDSC）和单核细胞（M-MDSC）并进行广泛研究。但如何在MDSC研究领域识别这些细胞仍然是一个有争议的问题。虽然这两组细胞具有不同的表型，但其生化和功能活动仍具有许多共同特征。免疫抑制是MDSC的主要特征，MDSC介导的T细胞抑制中含量最高的成分包括精氨酸酶1（Arg1）、NO、ROS和前列腺素E2。

图1 促癌蛋白CRIP1与PDAC低免疫激活相关（摘自Gut ）

MDSC已被证明由于肿瘤生长过程中产生的趋化因子梯度而迁移到肿瘤。MDSC的迁移主要依赖于趋化因子受体CXCR1/2及其同源配体CXCL1、CXCL2和CXCL5的表达。在小鼠肿瘤模型中，阻断MDSC的募集可以阻碍肿瘤发生，但该方法在PDAC患者中的治疗效果仍不确定。SX-682是一种有效的CXCR1/2变构抑制剂，可阻断MDSC募集，已经在PDAC患者中进行了临床试验（NCT04477343），但结果尚未公开。靶向趋化因子治疗PDAC长期以来一直备受关注，有研究表明，在PDAC小鼠模型中抑制CXCR4可进行肿瘤治疗。然而，由于PDAC的高度异质性，相关临床试验的结果并不理想。因此，必须在PDAC患者群体中深入探索靶向趋化因子，包括阻断MDSC募集的SX-682。

免疫抑制PDAC微环境由免疫细胞与宿主组织中各种细胞之间的动态相互作用驱动。异质性肿瘤细胞是PDAC最重要的组成部分，其独特的遗传图谱在肿瘤免疫编程中起着重要作用。除内在致癌作用外，PDAC细胞的遗传改变还可以协调旁分泌网络，建立由具有抑制功能的免疫细胞组成的TME。如肿瘤细胞固有的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和CXCL1分泌促进MDSC浸润和T细胞排斥。尽管存在共同的致癌途径，但PDAC是一种遗传异质性疾病，具有遗传和表观遗传变化以及多种临床表型。根据特定的PDAC基因型和表型为患者定制免疫治疗策略，将为免疫治疗带来新突破。

图2 CRIP1在PDAC微环境中诱导高MDSC浸润和低T细胞浸润（摘自Gut ）

富含半胱氨酸的肠道蛋白1（CRIP1）是 LIM/双锌指蛋白家族的成员，在各种肿瘤类型中异常表达，并在肿瘤发展中起关键作用。然而，很少有研究阐述CRIP1在PDAC进展中的作用和相关机制。该研究通过使用高度多重成像质谱细胞术（IMC）和RNA测序来鉴定与PDAC中低免疫激活相关的关键基因，研究结果揭示了肿瘤细胞中CRIP1影响免疫细胞的新机制。随后，该研究进一步探讨了靶向该机制对改善PDAC免疫治疗的效果，提供了新的PDAC患者亚组的个性化联合治疗策略。总之，该研究发现CRIP1/NF-κB/CXCL轴对触发PDAC免疫逃避和TIME形成至关重要。阻断该信号通路可阻止MDSC扩散，从而增强PDAC的免疫治疗效果。

参考消息：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/08/04/gutjnl-2022-329349

转自：“iNature”微信公众号

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