Nature子刊 | 温州医科大学梁广/王怡揭示去泛素化酶JOSD2保护心肌肥厚及心力衰竭新机制

心肌肥厚导致心肌功能障碍，对全球公共卫生安全构成严重威胁。去泛素化酶(DUBs)主要维持底物蛋白的稳定性，对心脏病理生理至关重要。

2023年8月7日，温州医科大学梁广及王怡共同通讯在Nature Cardiovascular Research在线发表题为“Deubiquitinase JOSD2 improves calcium handling and attenuates cardiac hypertrophy and dysfunction by stabilizing SERCA2a in cardiomyocytes”的研究论文，该研究发现去泛素酶JOSD2通过稳定心肌细胞SERCA2a改善钙处理，减轻心肌肥厚和功能障碍。该研究发现JOSD2在肥厚心肌中表达显著上调。Josd2基因敲除加重小鼠心功能障碍和心肌肥厚，而AAV9载体介导的心脏过表达Josd2可防止血管紧张素II诱导的心肌肥厚。

一项全面的蛋白质组定量分析发现sarco/内质网钙ATP酶2a (SERCA2a)是JOSD2的关键底物。在机制上，JOSD2介导SERCA2a去泛素化，增强SERCA2a的稳定性。通过调节SERCA2a，JOSD2缺乏损害钙处理并促进原代心肌细胞肥厚。该研究结果强调了JOSD2作为肥厚性心肌病有益治疗靶点的前景，并为SERCA2a靶向治疗提供了额外的策略。

心脏肥厚通常是神经体液或血流动力学刺激的结果，经常导致收缩和舒张功能障碍，最终发展为充血性心力衰竭。大多数现有的临床抗肥厚药物靶向心肌细胞中的膜受体(如G蛋白偶联受体)，但迄今为止其疗效似乎有限。因此，越来越多的注意力转向靶向关键细胞内蛋白及其翻译后修饰的潜力。考虑到治疗肥厚性心脏病的理论重要性和临床实践，迫切需要对该课题进行系统的研究。

众所周知，泛素化是最常见的翻译后修饰之一，并调节蛋白质的降解和其他非降解功能。泛素化作为一种可逆过程，可以通过E3泛素连接酶和去泛素化酶（DUBs）进行控制。DUBs主要从泛素连接的底物中去除泛素分子，并维持底物蛋白的稳定性。心肌细胞是终末分化的细胞，再生能力差。因此，维持参与病理生理过程的关键细胞内蛋白的稳定性对心肌细胞至关重要。在这方面，DUBs可能成为肥厚性心肌病治疗的潜在和迷人的靶点。

JOSD2去泛素化SERCA2a的机制（图源自Nature Cardiovascular Research ）

Machado-Joseph结构域含蛋白酶(MJD)家族是DUBs中最小的亚家族，由四个成员组成：Josephin结构域含蛋白1 (JOSD1)、JOSD2、ataxin 3 (ATXN3)和ATXN3-like。MJD家族的所有成员共享一个高度保守的半胱氨酸蛋白酶结构域(Josephin结构域)，并且分布在所有真核生物中。值得注意的是，据报道MJD家族与神经系统疾病、葡萄糖代谢和肿瘤有关。尽管这些高度保守和广泛分布的特征暗示了MJD家族成员在心血管疾病中的重要作用，但其生物学功能尚不清楚。

通过转录组测序分析和MJD家族的功能缺失筛选，作者确定JOSD2可能参与心肌细胞肥大。JOSD2主要定位于细胞质中，优先靶向K11-、K48-或K63-连接的泛素链。该研究确定了SERCA2a，一种ATP泵，促进Ca2+从细胞质再摄取到肌浆网(SR)，并介导心力衰竭中的心脏肥厚，作为JOSD2的关键去泛素化底物。通过基因治疗增加心脏SERCA2a水平被认为是心力衰竭治疗的潜在益处。这项研究的结果强调了JOSD2作为肥厚性心肌病有益治疗靶点的前景，并为SERCA2a靶向治疗提供了额外的策略。

温州医科大学/杭州医学院梁广研究员和温州医科大学/杭州师范大学王怡研究员为该文章共同通讯作者；温州医科大学药学院为第一署名单位；温州医科大学药学院博士研究生韩集波和硕士研究生方子民为共同第一作者。该成果受到国家自然科学基金的支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s44161-023-00313-y

转自：“iNature”微信公众号

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