Cell Reports | 南京医科大学姚兵课题组揭示实体肿瘤缺氧微环境导致铁死亡抵抗的分子机制

“铁死亡”是一种新型程序性细胞死亡方式，由细胞膜上铁依赖性的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化驱动。不同于体外细胞模型的良好疗效，此前研究发现铁死亡诱导剂在动物体内对实体肿瘤疗效一般，这阻碍了铁死亡诱导剂及相关疗法在临床的进一步应用。

2023年8月4日，南京医科大学姚兵课题组在Cell Reports 杂志在线发表了题为“HIF-1α drives resistance to ferroptosis in solid tumors by promoting lactate production and activating SLC1A1”的研究论文，该研究揭示了实体肿瘤中缺氧微环境是导致铁死亡抵抗的主要因素，而缺氧诱导因子HIF-1α是其主驱动器。HIF-1α上调SLC1A1提升谷氨酸-胱氨酸转运效率进而驱动实体肿瘤抵抗铁死亡，同时促进LDHA激活的乳酸堆积促进铁死亡抵抗。并且，HIF-1α抑制剂联合铁死亡诱导剂可成为实体肿瘤治疗的新策略。

研究人员给予皮下荷瘤小鼠铁死亡诱导剂柳氮磺吡啶（SAS）治疗，发现缺氧与铁死亡区域存在明显的空间互斥性，并在体外多种实体肿瘤细胞系中证实缺氧（1% O2）会明显导致铁死亡抵抗。由此推测缺氧导致铁死亡抵抗在实体肿瘤中普遍存在，是一个共性特征。

肿瘤微环境中缺氧反应主要由缺氧诱导因子（HIF）驱动。作为HIF的两个主要亚基，HIF-1α 和 HIF-2α具有不同的靶基因谱。HIF-1α 主要调控糖酵解及谷氨酸代谢；HIF-2α则主要调节脂代谢和核糖体生物合成。研究人员分别构建了HIF-1α、 HIF-2α单基因敲除及双重敲除的细胞系，发现敲除HIF-1α促进铁死亡敏感，而敲除HIF-2α促进铁死亡抵抗。有趣的是，HIF-1/2α双重敲除也显著促进了铁死亡敏感，这提示HIF-1α可能是缺氧抵抗铁死亡的主要驱动因素，且可抵消HIF-2α对铁死亡的增敏作用。

考虑到HIF-1α是糖酵解的主调节器，激活多种糖酵解基因的表达。研究人员探究了多种糖酵解产物对铁死亡反应的影响，发现乳酸以pH依赖的方式有效促进铁死亡抵抗。并且乳酸脱氢酶LDHA和LDHB的双重敲除有效促进了铁死亡敏感性。进一步的研究发现缺氧可以显著上调谷氨酸转运体（SLC1A1），且敲除HIF-1α后SLC1A1表达明显降低。SLC1A1是一种钠依赖性谷氨酸转运体，可以主动将细胞外谷氨酸回收到细胞中，提高了System xc-摄取胱氨酸的效率。研究人员发现HIF-1α作为SLC1A1上游转录因子，可以激活其表达，促进谷氨酸摄取，进而交换更多细胞外胱氨酸，最终导致铁死亡抵抗。

基于以上基础实验，研究人员提出HIF-1α抑制剂（Digoxin, DIG）联合铁死亡诱导剂（SAS）作为实体肿瘤治疗的新策略。DIG作为HIF-1α抑制剂，可抑制HIF-1α蛋白翻译，降低了其转录活性，进而抑制肿瘤增殖。相较于体外经典的铁死亡诱导剂RSL3，Erastin等，SAS作为铁死亡诱导剂，在动物体内有更好的铁死亡诱导效果。研究结果发现DIG联合SAS比任一单药更有效地诱导皮下瘤铁死亡的发生，抑制肿瘤生长，为肿瘤患者治疗带来了新方案。

综上所述，研究人员证实实体肿瘤中缺氧微环境是导致铁死亡抵抗的主要因素，而缺氧诱导因子HIF-1α是其主驱动器。HIF-1α上调SLC1A1提升谷氨酸-胱氨酸转运效率进而驱动实体肿瘤抵抗铁死亡，同时促进LDHA激活的乳酸堆积促进铁死亡抵抗。HIF-1α抑制剂联合铁死亡诱导剂可成为实体肿瘤治疗的新策略。这些发现不仅阐明缺氧诱导实体肿瘤铁死亡抵抗的分子机制，同时为实体肿瘤的治疗提供新的理论和策略。

文章模式图（图源自Cell Reports ）

南京医科大学基础医学院姚兵副教授为论文的通讯作者，南京大学曾科教授、复旦大学向俊教授和南京医科大学第一附属医院秦超教授为本文共同通讯作者。复旦大学杨周、苏伟博士，南京医科大学第一附属医院魏希夷博士，中国药科大学博士后渠爽为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金，科技部重点研发项目，江苏省高等学校自然科学研究面上项目等多项资金的大力资助。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112945

转自：“iNature”微信公众号

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