Science Advances | 南方医科大学吴耀彬/区彩文/黄文华开发新的水凝胶，用于心脏手术后减少粘连

在心脏手术期间，心外膜的手术创伤可能导致术后心包粘连，这是心外膜和胸腔之间的纤维连接。与原发性心脏手术相比，这些粘连显著延长了体外循环时间和总手术时间，并使再次心脏手术的死亡率增加了三倍。对于患有先天性心脏病的儿童患者，大约33%的儿科和先天性心脏手术需要重新进行心脏手术。同样，至少12%接受瓣膜置换、机械循环支持或体外循环移植的成年人也需要重新进行心脏手术。然而，术后心包粘连的分子机制尚未完全阐明。

2023年8月4日，南方医科大学吴耀彬、区彩文及黄文华共同通讯在Science Advances 在线发表了题为“Injectable photocurable Janus hydrogel delivering hiPSC cardiomyocyte-derived exosome for post–heart surgery adhesion reduction”的研究论文，该研究揭示可注射光固化Janus水凝胶递送hiPSC心肌细胞来源的外泌体，用于心脏手术后减少粘连。术后心包粘连会增加后遗症的风险，延长再次手术时间，并降低手术视野。在此，研究者介绍了一种可注射的Janus水凝胶，它在光交联、持续递送诱导多能干细胞衍生的心肌细胞外泌体（iCM-EXOs）后表现出不对称的粘附特性，用于心脏手术后的粘附减少。

该研究表明iCM-EXOs通过抑制转录因子核因子红系2相关因子2的激活，有效减轻过氧化氢处理的原代心肌细胞的氧化应激。值得注意的是，在大鼠心脏术后模型中，负载iCM-EXO的Janus水凝胶表现出双重功能，可作为抗氧化剂和抗心包粘附剂。这些水凝胶通过抑制巨噬细胞从胸腔的募集，有效地保护iCM-EXOs免受GATA6+腔巨噬细胞清除。总之，这些结果突出了负载iCM-EXO的Janus水凝胶在涉及心脏手术患者的试验中进行临床安全性和有效性验证的潜力，最终目标是在心脏直视手术期间进行常规给药。

先前的临床研究表明，心脏手术通常会导致出血和心包液渗出，这会增强氧化应激，并在心包空间内诱导炎症反应。这些因素被认为是造成粘附表型的倾向。出血和心包液渗出通过沉积纤维蛋白原和胶原以及从胸腔募集巨噬细胞来促进心包粘连。过量的活性氧（ROS）会破坏线粒体膜，不可逆地损伤细胞，引发细胞凋亡，并导致适应不良的心肌重塑和心力衰竭的发展和进展。因此，需要设计和验证预防术后心包粘连的有效方法，以改善心脏手术患者的预后。

外泌体已被证明通过介导促血管生成、抗凋亡和抗炎反应，潜在地影响心脏的内源性修复。来源于间充质干细胞、心脏祖细胞和诱导多能干细胞（iPSC）的外泌体已被证明在注射到小鼠心脏时可以减少氧化应激并提供保护性预处理。来自未分化iPSC（iPSC-EXOs）的外泌体可能提供益处，而它们的组成将反映其来源细胞的未分化状态。这可能会使它们的效果更加普遍。此外，来自iPSC衍生的心肌细胞（iCM-EXOs）的外泌体已被发现具有心脏保护作用，改善左心室射血分数和心肌活力。另一项开创性的研究表明，与原始的iPSC不同，iPSC衍生的心肌细胞分泌携带心肌细胞特异性货物的外泌体，该外泌体可以通过保护梗死大鼠心脏免受损伤和促进损伤后的恢复来靶向心肌。然而，iCM-EXOs在缓解氧化应激方面的功效仍有待确定。

在治疗上使用外泌体的一个挑战是，静脉注射的外泌体会被巨噬细胞迅速清除，并倾向于在肝脏、脾脏和肺部积聚。因此，将外泌体有效输送到心脏并在那里维持其稳定性和生物效力仍然具有挑战性。与单独的外泌体相比，水凝胶可以通过持续释放将大量外泌体输送到心脏，并提供卓越的心脏功能改善。因此，研究者假设理想的水凝胶可以保护外泌体不被巨噬细胞从胸腔清除，并增强外泌体的作用。此外，粘性水凝胶可以通过增加接触表面和减少扩散来促进外泌体从水凝胶向目标组织的持续释放。

用于预防心脏手术后粘连的 HAD+EXOs 水凝胶概述（图源自Science Advances ）

该研究将iCM-EXOs封装在具有不对称粘附性的HAD水凝胶中，并获得了具有减轻心脏手术后氧化应激和减少心包粘附能力的HAD+EXOs水凝胶。实验证明了HAD水凝胶的不对称粘附特性，包括其粘附强度和抗粘附性能。还在这里研究了iCM-EXO的抗氧化功效。在体外和体内研究了HAD+EXOs水凝胶中iCM-EXOs的持续释放及其对心肌氧化应激损伤的影响。研究者还在大鼠心后手术模型中评估了HAD+EXOs水凝胶的抗粘连和抗氧化效果，并在手术后4周内监测了水凝胶的性能。总之，该研究发现HAD+EXOs水凝胶可以有效抑制或预防心脏手术后的心包粘连并减轻氧化应激。

原文链接：

https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adh1753

转自：“iNature”微信公众号

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