Mol Cell | 中国科学院周政/李国红/朱平/龙海珍揭示SUV420H1优先识别H2A.Z核小体的机理

DNA复制保证了在细胞周期中遗传信息的准确传递。组蛋白变体 H2A.Z 对早期复制起源的许可和激活至关重要，其中 SUV420H1 优先识别 H2A.Z 核小体，并将H4赖氨酸20二甲基化（H4K20me2）沉积在复制起源上。

2023年8月2日，中国科学院生物物理研究所周政、李国红、朱平及龙海珍共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“Structural insight into H4K20 methylation on H2A.Z-nucleosome by SUV420H1”的研究论文，该研究报告了SUV420H1与H2A.Z-核小体或H2A-核小体结合的冷冻电镜结构，证明了SUV420H1直接与H4 N-端尾、DNA和核小体中的酸性斑块相互作用。

H4（1-24）形成套索状结构，稳定了 SUV420H1-核小体复合物，并将H4K20 残基精确地投射到SUV420H1催化中心。体外和体内分析揭示了SUV420H1 KR 环（残基214-223）在H2A.Z核小体优先识别中的关键作用，它靠近H2A.Z特异性残基 D97/S98。总之，该研究阐明了 SUV420H1 如何识别核小体以确保位点特异性H4K20me2 修饰，并提供了关于SUV420H1如何优先识别H2A.Z核小体的见解。

H2A.Z是真核生物中高度保守的组蛋白变异，近二十年来受到广泛的研究。H2A.Z在DNA复制、DNA修复、基因转录和细胞分化等许多生物过程中起着至关重要的作用。最近的研究揭示了 H2A.Z 在DNA复制过程中的关键作用。DNA复制是确保遗传信息准确传递给后代细胞的一个生物学过程。含H2A.Z的核小体（H2A.Z-核小体）通过与组蛋白甲基转移蛋白通过与组蛋白甲基转移酶 SUV420H1相互作用参与早期复制的启动。具有高密度 H4K20me2的H2A.Z核小体进一步募集起源识别复合体亚基 1（ORC1），促进早期复制起源的许可和激活。然而，SUV420H1优先识别H2A.Z-核小体并产生早期复制启动所需的组蛋白标记的机制在很大程度上仍然是未知的。

与典型的H2A相比，H2A.Z 有 64% 的序列相似性。不同类型细胞中 H2A 总量的 10% 不等。H2A.Z需要结合到染色质中才能发挥其生物功能。H2A.Z的染色质沉积和排出依赖于许多组蛋白伴侣，染色质重塑复合物与H2A.Z特异性残基相互作用，决定了H2A.Z-H2B二聚体对H2A-H2B二聚体的结合偏好，反之亦然。虽然 H2A.Z αC-helix残基D97/S98与SUV420H1优先识别H4K20me2 有关，但这些 H2A.Z特异残基如何使H2A.Z核小体优先于H2A核小体结合仍不清楚。

机理模式图（图源自Molecular Cell ）

该研究报告了与 H2A.Z 核小体或 H2A核小体结合的 SUV420H1 的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，揭示了SUV420H1在活性状态下的快照。作者发现SUV420H1催化结构域(CD)主要与H4 N端套索状结构和核小体DNA相互作用，而SUV420H1富含精氨酸的基序(ARM)锚定在核小体的酸性斑块上，用于核小体的系结。SUV420H1与H2A.Z核小体之间宽阔的结合界面稳定了 SUV420H1 核小体复合物，并将H4K20侧链精确定位到SUV420H1催化中心，以实现准确的甲基化。

SUV420H1 KR环靠近H2A.Z特异性残基D97/S98，在决定H2A.Z-核小体偏好方面起着核心作用。SUV420H1 K219A/220A突变对H4K20me2沉积和DNA复制有破坏作用，这表明了H2A.Z核小体优先识别的机制。这些发现从结构上揭示了SUV420H1介导的 H2A.Z核小体识别和 H4K20 二甲基化的建立，SUV420H1-H2AZ相互作用通过调节SUV420H1活性和H4K20me2标记的建立来确定其生物学功能。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00515-4

转自：“iNature”微信公众号

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