RG6346是一种N-乙酰-D-半乳糖胺(GalNAc)偶联的双链RNA干扰(RNAi)药物，靶向HBV基因组S区。
2023年7月29日，香港大学袁孟峰团队在Journal of Hepatology（IF=26）在线发表题为“First-in-human randomized study of RNAi therapeutic RG6346 for chronic hepatitis B virus infection”的研究论文，该研究评估了RG6346在健康志愿者(HVs)和慢性乙型肝炎(CHB)患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
该研究发现RG6346的首次人体试验显示出良好的安全性以及显著和持久的HBsAg降低。这些结果支持继续开发RG6346作为有限治疗方案的支柱，旨在实现高功能治愈率，对HBV研究人员和医生来说很重要。
2023年7月10日，香港大学袁孟峰团队在Lancet Gastroenterology & Hepatology（IF=36）在线发表题为“Efficacy and safety of the siRNA JNJ-73763989 and the capsid assembly modulator JNJ-56136379 (bersacapavir) with nucleos(t)ide analogues for the treatment of chronic hepatitis B virus infection (REEF-1): a multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b trial”的研究论文，该研究评估了siRNA JNJ-73763989和衣壳组装调节剂JNJ-56136379 (bersacapavir)与核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病毒感染(REF-1)的有效性和安全性。尽管用JNJ-3989治疗导致满足核苷(酸)类似物停止标准时导致剂量依赖性反应，但很少导致HBsAg血清清除。然而，大多数患者用JNJ-3989治疗的HBsAg有临床意义的降低，这可能有助于更好的免疫控制的肝脏环境，反过来，可能会改善对免疫调节疗法的反应（点击阅读）。
2022年12月9日，香港大学袁孟峰团队在Journal of Hepatology 在线发表题为“A phase I/II study of ARO-HSD, an RNA interference therapeutic, for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis”的研究论文，该研究评估了ARO-HSD对正常健康志愿者(NHVs)和确诊或临床怀疑NASH患者的影响。这项概念验证研究表明，ARO-HSD短期治疗可降低肝脏HSD17β13 mRNA和蛋白，同时伴有ALT的降低（点击阅读）。
2022年10月12日，香港大学袁孟峰团队在Nature Medicine 杂志发表题为“Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial”的研究论文，这项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT02981602）首次评估了靶向HBV RNA的ASO在未经过治疗（treatment-naive）和病毒抑制（virally suppressed）的慢性乙肝患者中的安全性和抗病毒活性。bepirovirsen的安全性和耐受性良好，有必要在慢性乙肝患者中开展更大规模的临床试验进一步研究其安全性和抗病毒活性（点击阅读）。
2022年11月8日，香港大学袁孟峰团队在New England Journal of Medicine杂志在线发表题为“Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection”的研究论文，这项研究进行了2b期随机、研究者非盲试验（NCT04449029），研究表明每周300 mg剂量的bepirovirsen，持续24周，能够导致9 - 10%的慢性HBV感染参与者出现持续的乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)和HBV DNA丢失。后续仍需要更大规模和更长的试验来评估bepirovirse的疗效和安全性（点击阅读）。
慢性乙型肝炎(CHB)病毒感染仍然是世界范围内主要的公共卫生问题，因为它倾向于引起急性肝炎和慢性肝脏疾病。慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的特征是HBV抗原(包括乙型肝炎表面抗原[HBsAg]和e抗原[HBeAg])和病毒复制标志物(HBV DNA)的持续高水平。疾病进展是一个动态的过程，有几个阶段，在此期间，CHB表现为HBeAg阳性或HBV阴性。HBV感染的慢性是由于病毒共价闭合环状DNA (cccDNA)在感染肝细胞的细胞核中持续存在，这是病毒RNA转录的模板，以及宿主免疫反应的缺陷。长期暴露于升高的HBV抗原，包括HBsAg，与先天免疫功能障碍和HBV特异性T细胞衰竭有关。
尽管对HBV疾病生物学的理解取得了进展，但在不久的将来不太可能根除cccDNA。目前的目标是“功能性治愈”，定义为伴随或不伴随HBsAg血清转化的HBsAg持续消失，这与显著改善的长期临床结果相关(例如，降低肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞癌和死亡率的风险)。目前可用的治疗方法与低功能治愈率相关：治疗1年后，核苷(t)类似物[NUCs]的HBsAg损失率为0- 3%，聚乙二醇化干扰素的损失率为3 - 7%。这些标准护理疗法还有其他限制。聚乙二醇化干扰素可能耐受性差，NUCs需要无限期治疗，由于依从性挑战，在某些国家可能不可能。因此，有必要开发新的治疗方法，在有限的持续时间内，可以产生高的功能性治愈率。治疗期间降低HBsAg水平有可能恢复宿主免疫反应，并且被认为是持续的非治疗期疾病控制的先决条件。
几种寻求下调HBV基因表达的RNA干扰(RNAi)药物正处于临床开发阶段。RG6346是一种结合GalNAc氨基糖残基的双链RNAi试剂。治疗性RNAi-GalNAc偶联物通常作为一种方便、长效的皮下注射给药，代表了一种治疗包括病毒感染在内的一系列全身性疾病的创新方法。GalNAc片段通过肝脏去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)介导的内吞作用促进肝脏优先靶向。在形成RNA诱导的沉默复合物后，RG6346反义链诱导cccDNA和编码肝细胞中所有形式HBsAg的整合HBV DNA的mRNA转录物的切割。RG6346的靶序列位于HBsAg开放阅读框内，该框架在所有基因型中约96%的临床HBV分离株中是保守的。
RG6346靶向HBV基因组的S区，导致除编码蛋白X外的所有mRNA被切割，与在水动力注射小鼠模型中同时靶向S+X区相比，这与更大的S抗原抑制有关。除了HBsAg mRNA转录物外，RG6346还参与核心酶和聚合酶以及基因组前RNA的转录物。在临床前啮齿类动物药理学研究中，RG6346暴露在单次翻译相关剂量后，在>7周内降低血清HBsAg高达3.5 log10。与HBV DR序列DR1和DR2不同，RG6346靶序列通常保存在整合到宿主基因组中的HBV DNA中。因此，RG6346也可以抑制这些mRNA转录物的细胞表达。
机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）
在这项RNAi治疗性RG6346的首次人体研究中，靶向S开放阅读框而保留HBV基因组的X开放阅读框可导致HBsAg显著且持久的降低，而不依赖于HBeAg状态。在接受4剂RG6346的NUC抑制CHB参与者中，血清HBsAg水平从基线下降≥1 log10，持续时间超过1年(392天)，其他RNAi药物尚未观察到这种反应持续时间。RG6346具有较长的肝脏半衰期，这是GalNAc偶联siRNA的特点。
临床数据证实，除了靶向HBsAg的转录物外，RG6346还能抑制其他HBV mRNA转录物，HBeAg(在HBeAg阳性参与者中)、HBcrAg、HBV RNA和HBV DNA(在NUC naïve患者中)的中度至显著持续降低证明了这一点。这些其他抗原也与影响宿主免疫系统有关。总之，该研究表明RG6346可以作为有限抗病毒治疗方案，目标是慢性乙型肝炎患者持续HBsAg损失(功能治愈)。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.07.026
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