宾夕法尼亚大学医学院的最新研究发现,一种与tau蛋白生成相关的基因——三螺旋结构蛋白11(TRIM11)能够抑制类似阿尔茨海默病的小鼠模型的病变恶化,同时改善其认知和运动能力。研究者还发现,TRIM11在清除导致神经退行性疾病的蛋白纠结方面发挥关键作用,如阿尔茨海默病。相关研究结果发表在《科学》杂志上。
阿尔茨海默病是老年人最常见的痴呆症,约有600万美国人目前患有该病。它是一种渐进性的脑部疾病,会逐渐破坏记忆力和思维能力。宾夕法尼亚大学医学院的李维吉米娅和已故的约翰·特罗扬科斯基的基础研究显示,神经退行性疾病的潜在原因之一是tau蛋白的神经原纤维缠结,这会导致神经元死亡,进而出现阿尔茨海默病的症状,如记忆力丧失。除了阿尔茨海默病,tau蛋白聚合成神经原纤维缠结还与其他20多种痴呆症和运动障碍有关,统称为tau蛋白病。
但tau蛋白如何聚集形成患者脑内的这种纤维蛋白聚合物,研究者仍不清楚,这成为研发有效疗法的巨大障碍。宾大的杨晓路研究组此前发现TRIM蛋白在动物细胞中的蛋白质控制中发挥重要作用。在检验了70多种人源TRIM后,他们发现TRIM11在抑制tau蛋白聚集方面起主要作用。
研究显示,TRIM11具有三大与tau蛋白质量控制相关的功能:一是与tau蛋白特别是致病变异体结合,并帮助清除;二是作为tau的分子伴侣,防止其错误折叠;三是溶解既有的tau聚合物。研究者使用李维吉米娅和特罗扬科斯基创建的神经退行性疾病研究组织库的23例阿尔茨海默病患者和14例健康对照的脑组织验证了这些发现,结果显示与健康对照相比,阿尔茨海默病患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为确定TRIM11作为治疗药物的潜力,研究者使用常用于基因治疗的腺相关病毒载体(AAV)将TRIM11基因递送至多种小鼠模型体内。结果显示,接受TRIM11基因治疗的tau蛋白病模型小鼠,神经原纤维缠结的生成和积累显著减少,认知和运动能力也明显改善。
研究者表示,这不仅表明TRIM11可能发挥保护人们免受阿尔茨海默病等疾病的重要作用,而且我们还可以开发补充TRIM11的未来疗法,用于那些TRIM11水平较低的患者。我们渴望与同行合作,探索补充TRIM11以治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的安全有效途径。
宾夕法尼亚大学的这项研究为阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的治疗带来了重要的新希望。随着人口老龄化问题日益严重,研发针对这类疾病的新疗法势在必行。TRIM11可能会成为一个非常有前景的新靶点。未来还需要深入研究TRIM11在人体中的作用机制,并进行临床试验验证其治疗效果和安全性。我相信随着科技的进步和各国研究人员的不懈努力,我们一定能够在不久的将来找到阻止阿尔茨海默病等疾病的有效方法,减轻患者和家属的痛苦。
Zhang, Z-Y., et al. (2023) TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease. Science. doi.org/10.1126/science.add6696.
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