Org. Lett. | 钯催化膦氧化合物的烯丙基化：合成2-氟烯丙基磷化合物

以下文章来源于CBG资讯 ，作者吴新星教授课题组

英文原题：Palladium-Catalyzed Allylation of P(O)H Compounds: Access to 2-Fluoroallylic Phosphorus Compounds

通讯作者：吴新星 (Xin-Xing Wu）

作者：孙杰（Jie Sun）叶浩（Hao Ye）孙飞（Fei Sun）潘懿云（Yi-Yun Pan）朱锡威（Xi-Wei Zhu）

背景介绍

有机磷化合物是一类重要的功能性分子，在医药、材料领域具有广泛的应用。近年来，有机磷化合物在有机合成领域（包括作为有机催化剂、膦配体以及导向基团等）受到越来越多的关注。因此，开发高效的合成方法构建C-P键具有重要的意义。现在的研究主要集中于芳基或烯基C-P键的构建，而对于烯丙基C-P键的构建策略十分有限且充满挑战。对于烯丙基磷化合物，目前已发展的合成方法主要是涉及烯丙醇作为反应底物参与的反应。例如：在金属或无金属条件下，Montchamp课题组和罗德平课题组分别通过烯丙醇与次膦酸或亚磷酸酯的脱水偶联反应实现了烯丙基磷化合物的合成；张前课题组以环丙烯作为烯丙基化试剂，发展了铜催化环丙烯与亚膦酸酯的开环偶联反应构建烯丙基磷化合物。以上研究尽管取得了令人满意的进展，但对底物有很大的局限性及部分产物存在较明显的顺反异构现象。

文章亮点

图 1. 2-氟烯丙基磷化合物的高选择性合成

1. 简洁高效地实现了烯丙基C-P键的构建

2. 良好的底物普适性、优异的官能团兼容性以及高选择性

3. 使用该方法可以方便地对具有生物活性的复杂分子进行膦官能团化修饰

图文解读

通过条件筛选发现最优反应条件为：2-(2，2-二氟环丙基)萘1a（0.2 mmol）、亚磷酸二异丙酯2a （0.23 mmol）、[Pd(C3H5)Cl]2 (7.5 mol %)、 xantphos (20 mol %)、 K3PO4 (0.4 mmol)、dioxane (2.0 mL)、氩气氛围下110 °C反应12 h，以71%的收率获得目标产物3a。在此条件下，该反应表现出优异的底物普适性：一系列取代的偕二氟环丙烷均能有效地转化为相应的烯丙基磷产物，此外，亚磷酸酯、次磷酸酯以及磷氧化合物都可以作为有效的膦源，转化为相应的2-氟烯丙基磷产物（图2）。重要的是，为了进一步揭示该催化策略的合成应用，作者对一些具有生物和药物活性的相关底物进行了后期修饰，雌激素酮、薄荷醇和δ-生育酚衍生的底物都可发生有效的转化（图3）。

图2. 底物的适用范围

图3. 复杂分子的后期修饰

随后，作者对反应机理和反应的实用性进行了研究：竞争实验表明偕二氟环丙烷底物中芳环上的吸电子基团有利于环丙烷的开环，促进反应的发生；克级反应表明该方法的实用性（图4A）。根据机理研究和相关文献报道，作者提出了可能的反应机理（图4B）。首先，Pd(0)对偕二氟环丙烷底物1中的C-C键进行选择性氧化加成产生环钯中间体A，随后通过β-F消除过程产生氟代烯丙基钯中间体B。在碱和膦源2的辅助下，中间体B经历配体交换产生中间体C，最后经过还原消除产生烯丙基磷产物3，同时产生的Pd(0)催化下一循环。

图4. 竞争实验、克级反应及可能的反应机理

总结与展望

吴新星课题组发展了一种基于偕二氟环丙烷开环策略下膦氧化合物的2-氟烯丙基化反应。该反应通过有序的C-C键活化、C-F键断裂和C-P偶联过程，高效、高选择性实现了一系列2-氟烯丙基磷化合物的合成。该反应具有较好的底物普适性和优异的官能团兼容性，此外，该方法也被很好地应用于复杂生物分子相关骨架的合成中。

通讯作者信息

吴新星 南通大学

吴新星，男，南通大学化学化工学院副教授，硕士生导师。2016年毕业于兰州大学，获博士学位（导师：梁永民教授），主要从事过渡金属催化的有机合成方法学研究。目前主持国家自然科学基金、江苏省高校面上项目和南通大学高层次人才计划项目等，先后以通讯作者或第一作者在Organic Letters, Chemical Communications, Organic Chemistry Frontiers, The Journal of Organic Chemistry等重要学术期刊上发表论文20余篇。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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