Nature Medicine：中山医院联合华大发表新辅助PD-L1单抗治疗食管癌临床数据

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，食管癌是世界年新增人数第8（60万人），年死亡人数第6（54万人）的恶性肿瘤。而且，食管癌在中国尤为突出，全球每年新增和死亡的食管癌，均有超过一半在中国。

在我国，绝大部分食管癌患者属于食管鳞状细胞癌（ESCC），而患者在诊断时往往已处于晚期，目前的临床标准治疗方式为新辅助放化疗（nCRT）或化疗后联合手术治疗。但其复发率仍然很高，特别是那些在切除时仍有残留的患者。因此，仍然需要探索新的多模式治疗策略来防止食管癌的局部进展或远端转移和复发。

2023年7月24日，中国科学院杭州医学所-华大联合中心、杭州华大生命科学研究院周清研究员、吴逵研究员，复旦大学附属中山医院谭黎杰教授、尹俊教授等在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Neoadjuvant adebrelimab in locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial 的临床研究论文。

这项1b期临床试验结果显示，新辅助免疫单药治疗显示了对局部晚期可切除食管鳞状细胞癌良好的安全性和有效性，可显著延长患者2年总生存期和无疾病复发生存期。

该研究还解析了疗效差异人群的细胞和分子组学特征，提出有助于预测免疫治疗疗效的参考机制，为食管鳞状细胞癌的治疗新策略提供了依据，对指导开展更大规模的临床试验具有重要意义，为患者的精准免疫治疗带来了新希望。

新辅助免疫治疗（Neoadjuvant immunotherapy）是一种很有前景的癌症治疗策略，因为它对多种实体肿瘤的治疗效果是基于手术前广泛的肿瘤抗原暴露激活了更多样化的肿瘤驻留T细胞克隆的扩张，并加强了对微转移的全身监测。目前，免疫疗法已经在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线和二线治疗中取得了很大改善，但尚未被批准用于术前治疗。相关临床试验结果表明，免疫治疗联合放化疗或联合化疗的临床疗效仍存在争议。更重要的是，精准医学应该以对基于敏感性和/或耐药性机制的理解为指导，而不是以经验为依据与现有疗法进行随机组合。

在这项最新研究中，研究团队进行了一项前瞻性、单中心、单臂、非随机1b期临床试验，只在探索新辅助免疫单药治疗对局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的安全性和有效性。

这是首次研究新辅助PD-L1单抗（阿得贝利单抗，由恒瑞公司开发）在可切除ESCC中的安全性和初步治疗效果，评价单药免疫治疗对肿瘤消退的确切影响，探索敏感性/耐药机制，识别效果预测生物标志物，检测PD-L1单抗治疗过程中肿瘤微环境（TME）内不断变化的免疫反应，从而为针对最适合免疫治疗的人群进行个性化治疗提供坚实证据。

阿得贝利单抗（Adebrelimab）是恒瑞开发的一款高亲和力的人源化PD-L1单克隆抗体，已经在晚期ESCC、广泛期小细胞肺癌和可切除的非小细胞肺癌中证明了有效性和安全性。

在这项1b期临床试验中，该研究团队使用阿得贝利单抗对可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）进行新辅助PD-L1单抗免疫治疗，患者在手术后接受了两剂新辅助阿得贝利单抗治疗。该临床试验的主要终点是安全性和可行性，次要终点包括病理完全缓解（pCR）和总生存期（OS）。

临床数据显示，该临床试验的安全性和可行性的主要终点已经达到。常见的治疗相关不良事件是厌食症（32%）和疲劳（16%），无3级或以上不良事件。在参加试验的30例患者中，25例成功切除，24%病人达到主要病理学缓解，即肿瘤退缩率达90%以上。病人2年总生存率为92%，2年无疾病复发生存率为100%，各项评估均明显优于新辅助化疗或放化疗。

进一步分析显示，对治疗有响应的患者具有免疫富集的肿瘤微环境表型，而无响应患者在基线时具有更多的癌症相关成纤维细胞浸润。预先存在的肿瘤内T细胞的克隆扩增是有响应患者的标志。

这项基于新辅助免疫单药治疗方案，整合了基因组和转录组测序、TCR测序及多重免疫荧光等技术，解析疗效差异人群的细胞和分子组学特征，提出有助于预测免疫治疗疗效的参考机制，该研究为食管鳞状细胞癌的治疗新策略提供了依据，对指导开展更大规模的临床试验具有重要意义，也为食管鳞状细胞癌患者的精准免疫治疗带来了新希望。

中国科学院杭州医学所-华大联合中心、杭州华大生命科学研究院周清研究员、吴逵研究员，复旦大学附属中山医院谭黎杰教授为该论文共同通讯作者。复旦大学附属中山医院尹俊教授和杭州华大生命科学研究院袁静楠博士为论文共同第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02469-3

转自：“生物世界”微信公众号

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