卵巢癌是中国发病率最高的妇科肿瘤之一，在中国每年有超过55000例新发患者和37000例死亡患者。尽管卵巢癌经过初始含铂化疗后可以得到缓解，但大多数患者都会无可避免面临复发。创新药物可延长一线含铂化疗后的缓解时间，延缓复发，造福中国卵巢癌患者。
则乐®（尼拉帕利）是一种每日一次的口服聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PAPRi），单药用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗，以及铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
2023年7月13日，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任吴令英教授团队在《美国医学会杂志》子刊 JAMA Oncology 上发表了题为：Treatment With Niraparib Maintenance Therapy in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer：A Phase 3 Randomized Clinical Trial 的临床研究论文。
这项3期临床试验结果显示，与安慰剂相比，接受尼拉帕利（Niraparib，商品名为则乐）治疗显著延长了晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），且使疾病进展或死亡风险降低了55%。这与先前的临床研究结果一致，表明尼拉帕利一线维持治疗能够为广泛的患者人群带来统计学和临床意义上的获益，无论术后病灶残留状态和生物标记物状态如何。
尼拉帕利是一款高效、选择性的每日一次口服小分子聚（ADP-核糖）聚合酶1/2（PARP1/2）抑制剂，用于治疗多种实体肿瘤。2016年，再鼎医药从Tesaro公司获得尼拉帕利在中国内地、香港和澳门开发和商业化的独家许可。
PARP是在DNA修复途径中起关键作用的蛋白质家族。肿瘤细胞DNA受损后，PARP抑制剂（PAPRi）可阻断受损肿瘤细胞DNA修复功能。这种对DNA损伤修复的抑制会诱导肿瘤细胞产生“协同致死”效应，特别是对于伴有同源重组修复缺陷的肿瘤细胞。PARP抑制剂还具有另外的作用机制，称为“PARP捕获”，其作用是通过在DNA损伤部位稳定PARP-1和PARP-2来进一步引起DNA复制过程中的双链断裂损伤，从而导致肿瘤细胞死亡。
这项名为PRIME的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，在国内29家医院开展。该研究评估了384名新诊断的中国晚期卵巢癌患者（包括接受了肿瘤细胞减灭术R0切除的患者）在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后，接受强效、高选择性的PARP1/2抑制剂尼拉帕利一线维持治疗的有效性和安全性。
该研究的主要研究终点为意向治疗（ITT）人群中通过独立盲法中心评估的无进展生存期（PFS）。研究中的患者以2:1的比例随机分配至尼拉帕利组或安慰剂组接受维持治疗。基于基线体重和血小板计数，接受尼拉帕利治疗的患者采用200mg或300mg的个体化起始剂量（ISD）。
主要疗效和安全性结果如下：
与安慰剂相比，尼拉帕利维持治疗显著延长了无进展生存期（PFS），且使疾病进展或死亡风险降低了55%，无论术后病灶残留状态和生物标记物状态如何。
ITT人群中，尼拉帕利组中位PFS 24.8个月对比安慰剂组8.3个月。
数据截止时，ITT人群总生存期（OS）数据尚未成熟。
个体化起始剂量的维持治疗安全可耐受。
尼拉帕利治疗组和安慰剂组的患者中，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的发生率分别为54.5%对比17.8%和18.8%对比8.5%。
尼拉帕利治疗组和安慰剂组中，因不良事件而终止治疗的患者比例相似（6.7%对比5.4%）。
其他亚组分析均一致表明，相较于安慰剂，尼拉帕利在广泛的患者人群中改善了PFS：
在gBRCA突变患者中， PFS尚未达到对比安慰剂组10.8个月；
在非gBRCA突变患者中，PFS 19.3个月对比安慰剂组8.3个月；
接受了满意肿瘤细胞减灭术的患者中，PFS 24.8个月对比安慰剂组8.3个月；
接受了不满意肿瘤细胞减灭术的患者中，PFS 16.5个月对比安慰剂组8.3个月；
意向治疗人群的无进展生存期和总生存期
该研究的主要研究者、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任吴令英教授表示，卵巢癌这一疾病的复杂性需要有多种创新的治疗选择。PRIME研究数据前瞻性地证实了，相较于先前研究中采取的300mg固定起始剂量，基于基线体重和血小板计数采用尼拉帕利200mg或300mg的个体化起始剂量，能够为患者带来显著临床获益且提升了安全性和耐受性。这也为临床实践中采用个体化起始剂量维持治疗改善患者预后提供了进一步证据支持。
再鼎医药总裁，全球肿瘤研发负责人 Rafael G. Amado 博士表示，晚期卵巢癌预后差，全球患者五年生存率不到50%，且复发率高达75%。PRIME研究的积极结果表明，尼拉帕利维持治疗可显著降低疾病进展或死亡的风险，为帮助更广泛的患者群体延缓这种恶性疾病进展提供了新的可能。我们期待与合作伙伴继续合作，帮助改善卵巢癌患者的治疗结局。
论文链接：
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2807034
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