吡咯替尼是一种靶向药，适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。
2023年7月24日，南方医科大学吴一龙、周清及暨南大学李扬秋共同通讯在Nature Medicine（IF=83）在线发表题为“First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial”的研究论文，该研究报道了一项一线吡罗替尼治疗晚期HER2突变型非小细胞肺癌的2期试验结果。该研究提供了48例未接受治疗的晚期HER2突变型NSCLC患者的疗效和安全性数据，这些患者接受泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂吡罗替尼 (CF和CU队列)或医生选择的治疗(RWS队列)。
在2期试验CF队列(n = 28)中，经吡罗替尼治疗后达到了主要终点，客观缓解率为35.7%。次要终点包括疾病控制率(89.3%)、中位无进展生存期(PFS)(7.3个月)、中位总生存期(OS)(14.3个月)和毒性，这是可以接受的，3名患者(10.7%)发生了3级或4级治疗相关不良事件。2期试验CU队列(n = 12)显示，吡罗替尼治疗后客观缓解率为16.7%，疾病控制率为83.4%，中位PFS为4.7个月，中位OS为14.2个月。RWS队列(n = 8)对医生选择的治疗没有反应，而中位PFS和OS分别为3.0和12.2个月。总之，这项研究证明了吡罗替尼在先前未经治疗的晚期HER2突变型NSCLC患者中的临床益处和低毒性。更重要的是，该研究证明了PCT设计的可行性，这可能会扩大罕见遗传改变患者的临床试验机会，并提高数据在更广泛人群中的普遍性。
2020年，美国食品和药物管理局(FDA)发布了以患者为中心的试验(PCTs)指南，旨在增强参与者的多样性，以确保研究人群更好地反映可能从治疗中受益的患者群体。最近，一个多利益攸关方国际联盟提出了改善临床试验可及性和澄清癌症中PCTs定义的解决方案，引起了行业和研究人员的进一步关注。然而，大多数PCTs侧重于通过数字解决方案(如远程医疗和远程监测)改善患者参与试验的机会和体验，很少涉及试验设计。
该研究展示了一项生物标志物驱动的2期适应性保护伞试验(ClinicalTrials.gov ID: NCT03574402)的结果，该试验旨在丰富罕见基因改变的患者，并为他们提供接受潜在有效靶向治疗疗法。为了扩大患者的可及性并提高对更广泛人群的获益-风险概况的了解，作者建立了两个队列：标准满足(CF)队列，其中患者需要满足纳入和排除标准；同情使用(CU)队列，其中患者可以根据扩大的资格标准入组，包括，例如，存在乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染。临床试验的公平获取与真实世界数据可得性的增加相结合，为包容性、改善结果和循证疗法的进步创造了新的机会，这将产生更普遍的数据，从而更好地为临床决策提供信息。作者同时启动了一项前瞻性现实世界研究(RWS) (ClinicalTrials.gov ID: NCT03605602)，以观察不同基因改变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受医师选择治疗(PTOC)的临床结果。
在2期伞式试验的第7组中，作者探讨了吡罗替尼在未治疗的CF和CU患者中的疗效和毒性，包括晚期人类表皮生长因子受体2 (HER2)突变的NSCLC患者。据报道，HER2突变在NSCLC5中的发生率为2-4%。然而，已经鉴定出超过50种HER2突变亚型，揭示了分子异质性。在过去的十年中，HER2靶向治疗晚期HER2突变型NSCLC的方法已经被探索，包括HER2单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 和抗体药物偶联物。然而，到目前为止，还没有批准的TKIs用于这一患者群体，未经治疗的HER2突变型NSCLC患者的临床数据仍然缺乏。
使用吡罗替尼治疗HER2突变患者的个体肿瘤反应和治疗持续时间瀑布图和游泳图（图源自Nature Medicine ）
CU和CF队列的亚组分析显示，在不同的亚组中，包括脑转移患者和不同HER2突变亚型的患者，都观察到吡罗替尼的疗效。有或无脑转移的患者使用吡罗替尼有相似的临床获益(ORR = 33.3% vs 29.0%;中位PFS = 7.0 vs 5.6个月)，这与之前的报告一致。在20外显子和非20外显子突变的不同HER2突变亚型患者中观察到应答。疾病控制具有可比性，范围从81.8%到100%。在外显子20的突变亚型中，Y772_A775重复在22例患者中具有最佳的生存获益(中位DOR = 10.7个月;中位PFS = 7.3个月)。根据不同的突变类型，在一线和一线以外的HER2突变患者中，吡罗替尼存在很大的异质性。这些结果支持吡罗替尼在一线治疗HER2突变患者的临床获益。
总的来说，用吡罗替尼治疗最常见的TRAE是腹泻；17.5%的患者发生了3级和4级TRAEs；15%的患者发生TRAEs导致剂量中断；没有TRAEs导致剂量减少，也没有TRAEs导致永久停止治疗。CU组患者的3级、4级TRAEs和严重TRAEs发生率高于CF组。然而，通过标准的支持治疗，所有AEs一般都是可控的。
在该研究中，作者通过治疗前后肿瘤标本和NGS分析，探讨了吡罗替尼治疗后疾病进展的潜在耐药机制。在PFS小于3.5个月的原发性吡罗替尼耐药患者中，没有出现新的遗传变异，这可能是由基线时的综合遗传变异引起的。然而，在获得性耐药中，在5名患者中观察到多种治疗引起的改变，脱靶途径激活是主要机制。在一名患者中鉴定出HER2扩增，这与先前的报告一致。2例患者存在调节细胞周期的TP53和RB1突变;这是TKI治疗耐药的潜在机制。NTRK1和MET扩增出现，并在HER2基因的旁路通路中被激活。当疾病发生进展时，mTOR和其他信号通路可能被激活。在所有7例患者中，基线时存在的HER2突变也在疾病进展时的肿瘤样本中被检测到。因此，HER2突变患者在接受吡罗替尼治疗时进展，可以接受其他TKIs或抗体药物偶联物，其靶向范围超过一线治疗。
总之，这项研究证明了吡罗替尼在先前未经治疗的晚期HER2突变型NSCLC患者中的临床益处和低毒性。更重要的是，该研究证明了PCT设计的可行性，这可能会扩大罕见遗传改变患者的临床试验机会，并提高数据在更广泛人群中的普遍性。在分子驱动疗法的时代，潜在的参与者往往受到生物标志物低流行率的阻碍。高效和有效的临床试验设计将最大限度地使患者获得治疗选择并维护患者安全。通过使用当前的以患者为中心的设计，不仅扩大了患者对多种新疗法的可及性，而且还提高了对研究药物(包括吡罗替尼)在更广泛人群中的获益-风险状况的理解。
暨南大学附属第一医院刘思阳博士后、广东省人民医院肺癌研究所涂海燕主任医师、广东省人民医院肺癌研究所魏雪武博士为论文的并列第一作者，广东省人民医院肺癌研究所吴一龙教授、广东省人民医院肺癌研究所周清教授、暨南大学李扬秋教授为共同通讯作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02461-x
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