Nature：确定遗传病个体化治疗靶点的框架

论文ID

题目：A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年7月12日

通讯作者单位：波士顿儿童医院

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06277-0

主要内容：

研究人员开发了一种系统，用于对可通过使用 "剪接转换反义寡核苷酸 "的治疗干预来解决的基因突变进行分类。这一框架在235名共济失调-特朗根扩张症遗传病患者中发现了多种符合条件的基因突变。针对其中一种突变的寡核苷酸被推进到概念验证个体化试验阶段。

研究概况

研究设计：根据基因变异对剪接转换疗法的适应性对基因变异进行分类。

研究对象：235 名患有严重遗传性共济失调-特朗吉克斯症的患者。

分析：在导致共济失调-特朗吉克斯症的变异中，9%-15%被预测为剪接转换疗法的目标；正在对一人进行试验。

结论：这种方法可以系统地确定个体化剪接转换疗法的目标。

目前，95% 的罕见病缺乏治疗方法1。在某些情况下，遗传疾病是由称为剪接改变变体的变化引起的，这种变体通过改变 RNA 的加工过程来破坏蛋白质的表达。原则上，反义寡核苷酸（ASO）--能与 RNA 分子结合以改变其处理过程的短核酸--可被设计为靶向此类变体，以改善 RNA 处理过程并纠正蛋白质表达。然而，目前尚不清楚有多少变异体可以作为靶标，也不清楚如何才能最好地识别这些变异体。

我们利用神经退行性疾病共济失调-特朗吉可病（ataxia-telangiectasia）提出了一个解决这些问题的框架。这是一种隐性遗传病--由父母双方的基因拷贝出现问题引起--涉及 ATM 失活。全世界大约每 4 万至 10 万人中就有一人受其影响。ATM 体积太大，无法装入病毒载体进行基因替换治疗，这限制了干预的选择。在以往工作的基础上，我们利用全基因组测序技术对ATM中与疾病相关的基因变异谱进行了编目，并确定了哪些变异者适合采用剪接转换ASO疗法。

通过儿童项目全球共济失调-特发性共济失调家庭数据平台收集了235名共济失调-特发性共济失调患者的基因组数据。研究人员对数据进行了各种遗传变异分析，对 99% 的患者做出了完整的基因诊断（图 1a）。我们设计了一种计算分类法，将变异分为 "可能"、"可能 "或 "不可能 "通过 ASO 介导的剪接转换进行校正（图 1b）。根据该分类法，9% 的共济失调-特朗根综合症患者的基因变异可能是可矫正的；6% 的患者的变异可能是可矫正的；85% 的患者的变异不太可能是可矫正的。这些预测得到了源自患者的细胞系、受影响基因片段检测或两者的实验验证的支持。两个ATM变体被选中进行靶向治疗开发。经证实，ASO 可在参与者衍生的成纤维细胞中纠正错误剪接，并进行了测试，以确定任何脱靶效应、剂量-反应关系以及 ATM 功能的恢复情况。我们决定将一种 ASO 推向临床级生产和毒理学研究。我们已开始对一名出生后不久就被诊断出患有共济失调-特朗日综合征的患者进行试验；使用这种试验性 ASO 治疗三年后，没有发现严重的不良反应。

这项工作估算了可通过剪接调节治疗的隐性遗传病患者的比例。要确定其中的许多机会，需要进行全基因组测序，因为它们大多涉及影响远离蛋白质编码序列的 DNA 序列的基因变异（图 1a）。我们所描述的框架是基因组测序结果如何用于治疗的一个例子。

未来展望

- 全基因组测序和 RNA 测序等诊断方法对于揭示日益具有治疗作用的见解非常重要。

- 随着技术的进步，药物开发、生产和测试的标准化流程将成为增加治疗药物可及性的关键。

- 需要创新的监管模式来释放疗法的潜力。

- 目标包括在其他遗传疾病中验证这一框架，展示大规模干预的可行性，以及满足早期干预的需求。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06277-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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