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题目：Loss of CDK4/6 activity in S/G2 phase leads to cell cycle reversal
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年7月5日
通讯作者单位：美国国家癌症研究所癌症研究中心癌症生物学和遗传学实验室
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06274-3
主要内容：
事实证明，细胞分裂的承诺并不是一个不可逆转的开关。在 DNA 复制过程中，如果没有生长因子蛋白的持续刺激，细胞可以在分裂发生之前退出细胞周期。
当细胞增殖时，它们致力于复制其 DNA，然后将复制的基因组和细胞内容物分裂成两个新细胞。这种增殖承诺依赖于称为生长因子（也称为有丝分裂原）的蛋白质，并被比喻为在 DNA 复制开始前发生的不可逆开关，称为限制点。根据这一模型，如果在这一分子开关打开之前撤走生长因子，细胞将回到一种称为静止（也称为 G0）的非增殖状态。但如果在这个开关打开后才撤走生长因子（图 1a），细胞将完成一轮 DNA 复制和细胞分裂，然后重新进入静止状态。Cornwell 等人3 在《自然》杂志上发表文章，提出了挑战这一模型的数据。
作者们发现，被认为通过打开这个开关而不可逆转地致力于增殖的细胞并不一定会完成细胞分裂。相反，Cornwell 及其同事发现，如果在开关打开后撤走生长因子，细胞有时只是复制 DNA 而不分裂。耐人寻味的是，细胞是完成细胞分裂还是退出细胞周期，可以归因于一种蛋白质--细胞周期蛋白 A2--的含量。
这项工作源于作者最初的观察，即如果在人类细胞打开开关后破坏生长因子信号，一小部分细胞（最多 15%，取决于细胞类型）将无法完成细胞分裂，只能复制 DNA。因此，约有15%的细胞没有进行细胞增殖。利用单细胞延时成像技术，作者能够同时测量分子事件和监测细胞行为，从而确定这部分细胞是如何产生的。
Cornwell 及其同事描述了两种相互竞争的细胞结果：细胞分裂和分裂前的细胞周期退出（图 1b）。这两种结果都受生长因子信号的支配。
当生长因子充足时，细胞会完成一轮增殖，并进行细胞分裂。这是因为生长因子会刺激编码细胞周期蛋白 A2 的基因的表达，当细胞周期蛋白 A2 蛋白丰富时，细胞会复制其 DNA，然后分裂。然而，当生长因子消耗殆尽，或其下游信号发生中断时，细胞周期就会退出。在这种情况下，编码细胞周期蛋白 A2 的基因表达受到抑制，细胞周期蛋白 A2 蛋白水平下降，如果水平低于阈值，细胞就会复制其 DNA，但不会进入细胞分裂。这项工作表明，细胞并非不可逆转地致力于细胞增殖；相反，它们在生长因子的刺激下表现出更灵活的行为。
这些发现提出了一个问题：如果复制了DNA但未能分裂的细胞后来再次受到生长因子的刺激，会发生什么情况？在这种情况下，重要的是要记住细胞已经有了一个复制的基因组。众所周知，全基因组复制是肿瘤形成的早期事件，为进一步的基因扰乱提供了有利环境，因此可能对生物体有害。
作者的研究表明，DNA复制但不分裂的细胞显示出一种细胞周期末期停滞的细胞标记，这种细胞周期末期停滞被称为衰老。这表明（尽管还没有确凿的证据）这些细胞可能已经永久性地退出了增殖周期。如果是这样的话，那么这些细胞可能不会对生物体构成进一步的威胁，尽管它们可能会通过减少组织中完全功能性细胞的数量而导致衰老。
然而，如果事实证明基因组被复制的细胞能够在生长因子的进一步刺激下重新进入增殖周期，问题就变成了它们如何做到这一点。细胞是否会在其退出的阶段重新开始增殖周期，并在进行任何进一步的 DNA 复制之前完成细胞分裂？在蝇类大脑中，在细胞周期的 G2 阶段，带有复制基因组的细胞可以退出细胞周期，在细胞分裂之前进入静止状态。这表明，G2 阶段的静止可能是细胞分裂发生前的一种正常细胞反应。另外，那些基因组复制的人类细胞是否会在细胞分裂前重置并完成另一轮 DNA 复制，从而加剧基因组复制的问题？以前也有人提出过人类细胞的类似情况。
在治疗已扩散的乳腺癌方面，针对细胞增殖的关键驱动因素--CDK4 和 CDK6（CDK4/6）--的药物取得了成功，这重新激发了人们对抑制在细胞周期控制机制中发挥作用的蛋白质的兴趣。因此，揭示细胞增殖的分子机制对于预测在临床中使用这些类型药物的后果至关重要。
CDK4/6 在推动细胞增殖方面的作用被认为仅限于不可逆细胞周期承诺开关翻转之前的阶段。然而，从 Cornwell 及其同事的研究以及今年早些时候另一个研究小组的研究结果 中可以看出，CDK4/6 在细胞增殖的整个周期中都需要促进细胞周期蛋白 A2 的表达。早期的研究表明，CDK4/6的持续活性可以通过维持细胞周期蛋白A2的高表达，克服因抑制另一种细胞周期驱动酶CDK2而出现的细胞周期阻滞。有关 CDK4/6 的研究结果进一步证实了最初于 2019 年描述的观察结果。
Cornwell 等人的这项研究再次证明，高通量单细胞延时成像技术使我们有能力揭示驱动细胞现象的分子机制，而这些现象大约在 50 年前就已被首次描述。这些类型的实验不断揭示出我们认识上的显著差距，并证明了识别细胞亚群的能力如何能让我们深入了解以前未被认识到的分子机制。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06274-3
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