武汉大学舒红兵团队再取进展

2023年7月13日，武汉大学舒红兵及胡明明共同通讯在Journal of Molecular Cell Biology 在线发表题为“Estrogen receptor-mediated signaling inhibits type I interferon response to promote breast cancer”的研究论文，该研究在这项研究发现ERα是I型干扰素(IFN)反应的负调节因子，而IFN对乳腺癌的发生至关重要。ERα通过其天然配体雌二醇激活抑制IFN-β诱导的下游IFN刺激基因(ISG)的转录，而ERα缺乏或其拮抗剂氟维司群的刺激具有相反的作用。

从机制上讲，ERα通过两种不同的机制抑制I型IFN反应。ERα诱导组蛋白2A变体H2A.Z的表达。这限制了IFN刺激的基因因子3（ISGF3）复合物在ISG启动子上的参与。ERα还与STAT2相互作用，导致ISGF3复合物的破坏。这两个事件相互导致由I型IFN诱导的ISG的转录抑制。在异种移植小鼠肿瘤模型中，氟维司群增强了IFN-β抑制ERα+乳腺肿瘤生长的能力。临床数据一致表明，ISG水平较高的ERα+乳腺癌患者表现出更高的生存率。研究结果表明，ERα通过两种不同的机制抑制I型IFN反应来促进乳腺癌。

2023年7月13日，武汉大学张军杰及舒红兵等团队合作在Nature Cell Biology 在线发表了题为“STING is a cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting aerobic glycolysis by targeting HK2”的研究论文，该研究报道STING限制有氧糖酵解独立于其先天免疫功能。该研究发现在机制上，STING以己糖激酶II (HK2)为靶点，阻断其己糖激酶活性。因此，STING抑制HK2抑制肿瘤有氧糖酵解，促进体内抗肿瘤免疫。研究结果显示，在人类结直肠癌样本中，乳酸可以作为有氧糖酵解的替代物，与STING表达水平和抗肿瘤免疫呈负相关。总之，该研究揭示了STING作为细胞内在代谢检查点的功能，限制有氧糖酵解以促进抗肿瘤免疫。这些发现对于开发基于STING的治疗方式来改善抗肿瘤免疫治疗具有重要意义。

2023年1月5日，武汉大学舒红兵与胡明明共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）杂志在线发表题为“β-adrenoreceptor-triggered PKA activation negatively regulates the innate antiviral response”的研究论文，该研究发现病毒感染降低了β-肾上腺素能激素肾上腺素和去甲肾上腺素的血清水平以及它们的受体ADRB1和ADRB2的细胞水平。研究进一步表明，肾上腺素/去甲肾上腺素水平的增加以ADRB1-/2依赖的方式抑制先天抗病毒反应。机制上，肾上腺素/去甲肾上腺素刺激激活下游激酶PKA，催化MITA在S241、S243和T263位点的磷酸化，抑制MITA的激活，抑制DNA病毒的先天免疫应答。此外，PKA在T54位点磷酸化VISA可拮抗RNA病毒的先天免疫应答。总之，这些发现揭示了肾上腺素/去甲肾上腺素对先天性抗病毒反应的调节机制，并为在紧张和焦虑促进情况下增加宿主对病毒感染的易感性提供了可能的解释。

乳腺癌已成为世界上最常见和最致命的癌症类型之一。雌激素受体(ERα)是一种核激素受体(HR)，在约70%的乳腺癌中表达，是ERα+乳腺癌的重要治疗靶点。研究表明，ERα通过上调增殖调节因子，包括生存素、生长因子和细胞周期相关基因，促进乳腺癌的发生。最近的一项研究表明，ERα作为一种RNA结合蛋白，通过调节RNA代谢来维持肿瘤细胞存活和耐药。此外，一些靶向ERa的化学抑制剂已被用于治疗ERα+乳腺癌患者。例如，他莫昔芬作为选择性拮抗剂抑制ERα转录活性，而氟维司汀(FUL)是一种更有效的ERα拮抗剂，也会导致ERα蛋白的降解。

I型干扰素(IFNs)，包括IFN-α和IFN-β，由各种免疫和非免疫细胞分泌，具有强大的抗病毒和抗肿瘤活性。I型IFNs共有一个普遍表达的受体，包括IFNAR1和IFNAR2亚基。在I型干扰素刺激下，IFNAR1和IFNAR2异质二聚并募集酪氨酸激酶JAK1和TYK2。激活的JAK1和TYK2磷酸化Y701位点的STAT1和Y690位点的STAT2，导致它们的异二聚化并与IRF9相互作用，形成干扰素刺激基因因子3 (ISGF3)复合物。ISGF3复合体易位到细胞核中，通过与启动子中的干扰素刺激反应元件(ISRE)结合，驱动干扰素刺激基因(ISGs)的转录。I型干扰素以多种方式显示其抗肿瘤活性。例如，I型IFNs可以调节肿瘤细胞中主要组织相容性复合体(MHC)的表达，促进肿瘤免疫原性，这对于启动抗肿瘤免疫至关重要。

机理模式图（图源自Journal of Molecular Cell Biology ）

研究一致表明，STAT1缺陷小鼠自发发展为乳腺癌，与野生型小鼠相比，IFNAR - / -小鼠的肿瘤发生增强。由于具有抗肿瘤活性，I型IFNs已被FDA批准用于治疗多种实体肿瘤和血液系统肿瘤。然而，据报道，某些癌细胞通过未知的分子机制对I型IFNs的抗肿瘤作用产生抗性。此外，ERα+乳腺癌被认为是一种免疫“冷”肿瘤，对免疫检查点阻断(ICB)治疗有抵抗力，这可能是由于I型IFN反应受损。因此，探索ERα+乳腺癌细胞中I型IFN反应是否受损及其潜在的分子机制将有助于更好地了解乳腺癌的发生和乳腺癌对ICB治疗的耐药。

该研究发现ERα是ERα+乳腺癌中I型IFN反应的重要抑制因子。ERα缺乏促进IFN-β诱导的下游ISGs转录。ERα激动剂E2抑制IFN-β诱导的下游ISGs转录，而已用于乳腺癌治疗的ERα拮抗剂FUL则具有相反的作用。在异种移植小鼠模型中，IFN-β和FUL的组合通过促进I型IFN反应来抑制肿瘤生长。在机制上，ERα促进H2A.Z变体H2A的表达。限制ISGF3复合体对ISGs启动子的参与。此外，ERα也与STAT2相互作用，破坏ISGF3复合体的组装。该研究结果表明，ERα通过两种不同的机制通过抑制I型IFN反应来促进乳腺癌的生长。

论文信息：

https://doi.org/10.1093/jmcb/mjad047

来源：iNature

转自：“谷粉学术”微信公众号

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