Nature子刊：张军杰团队揭示STING全新功能，作为代谢检查点促进抗肿瘤免疫

STING是对病毒和细菌免疫反应的关键调节因子，并有助于抗肿瘤免疫。在几种癌细胞系中都观察到了STING信号的抑制，并且STING蛋白的表达随着某些癌症类型的进展而降低，例如黑色素瘤。这些发现表明，STING是一种细胞内在肿瘤抑制因子。激活STING通路用于癌症治疗的想法已经在许多临床前研究中得到了证实，并开始进入临床试验中。但STING具体如何发挥抗癌作用，以及是否依赖于其天然免疫活性等尚不清楚。

2023年7月13日，武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心、病毒学国家重点实验室张军杰教授课题组在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为：STING is a cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting aerobic glycolysis by targeting HK2 的研究论文。

这项研究表明，STING具有独立于其天然免疫功能的新功能——作为细胞内在代谢检查点，通过靶向己糖激酶2（HK2）来限制有氧糖酵解。

具体来说，STING以己糖激酶2（HK2）为靶点，阻断其己糖激酶活性，从而限制肿瘤的有氧糖酵解，促进体内抗肿瘤免疫。这一发现对开发基于STING的疗法来改善抗肿瘤免疫治疗具有重要意义。

在这项研究中，研究团队发现，STING的敲除明显促进糖酵解，导致乳酸产生增加。此外，DNA病毒感染或细胞质DNA刺激引发STING降解，同样可以促进糖酵解。代谢组学分析及同位素标记葡萄糖碳流追踪实验也表明STING敲除显著提高糖酵解产物的水平。通过使用各种抑制剂抑制STING降解或回补表达STING均能抑制糖酵解。有趣的是，即使表达丧失天然免疫活性的STING突变体，依然能够抑制糖酵解，这表明STING调控糖代谢不依赖于其天然免疫活性。

机制研究显示，STING与糖酵解的限速酶己糖激酶2（HK2）结合，并限制HK2的线粒体定位，从而抑制其活性，进而抑制糖酵解过程。研究团队进一步鉴定出STING的第二位脯氨酸对于与HK2结合及限制糖酵解至关重要。小鼠实验也验证了这一发现，在小鼠结肠癌肿瘤模型中，STING通过靶向HK2抑制糖酵解促进肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长。

STING靶向HK2抑制糖酵解促进肿瘤免疫反应

此外，研究团队还在人类结直肠癌患者样本中发现，乳酸可以作为有氧糖酵解的替代物，STING的表达水平与肿瘤免疫呈正向关，与乳酸水平呈负相关。

该研究不仅揭示了STING不依赖于天然免疫活性的调控糖酵解的新功能，也能够解释为何在多种癌细胞中STING呈沉默或低表达状态，这一发现也为提高靶向STING的肿瘤免疫治疗手段提供了指导。

武汉大学医学研究院2019级博士研究生张丽婷为该论文的第一作者，武汉大学中南医院江从庆教授为并列第一作者。武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心、病毒学国家重点实验室张军杰教授为论文通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01185-x

转自：“生物世界”微信公众号

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