Org. Lett. | HOBt介导的糖基半缩醛立体选择性酯化

英文原题：Stereoselective synthesis of β-glycosyl esters via 1-hydroxybenzotriazole mediated acylation of glycosyl hemiacetals

通讯作者：俞飚 (中国科学院上海有机所)、朱大鹏 (上海交通大学)

作者：刘紫荆 (沈阳药科大学，上海有机所)、刘丹 (沈阳药科大学)

背景介绍

糖类分子的合成往往依赖于新型糖苷键构建方法的建立。糖基酯类化合物不仅见于许多活性天然产物，也是羧酸类药物的重要代谢物。同时，糖基酯类给体在立体翻转糖苷化反应中的运用，也为这类化合物的合成提出了立体选择性的要求。因此，开发简便高效的糖基酯类分子的立体选择性构建手段具有重要的现实意义。

如果从糖苷键角度看，可以通过羧酸的糖苷化反应来合成糖基酯类化合物。但这种策略或者需要立体专一糖基给体通过SN2-like糖苷化过程，或者需要安装可正交脱除的2位酰基保护基来确保1,2-trans糖苷键的生成。如果从酯键角度看，立体化学的控制则需要手性酰基转移催化剂，利用动态动力学拆分来高效获得立体专一的糖基酯类产物。然而，这些手性催化剂往往结构复杂，价格昂贵，用量也较高；同时，适用底物范围窄，尤其是芳香羧酸类底物效果不理想。直接利用半缩醛不同异头位构型间的反应性差异，有望在不依赖手性催化剂的情况下实现立体选择的糖基酯类合成。

文章亮点

1. 利用廉价方便的EDCI/HOBt/DABCO缩合体系，无需手性催化剂，实现了多种糖基半缩醛与羧酸的β-选择性酯化反应。反应收率高，立体控制效果好，底物范围广，并且可以用于多种羧酸类药物的衍生化。

2. 设计了邻炔基苯甲酸的Boc混酐，实现了高立体保持的糖基半缩醛酯化反应，为α-型糖基酯类分子的合成提供了有益思路。

3. 通过对比实验和同位素标记等手段，排除异头位活化机制，提出了动态动力学控制的酯化反应机理，解释了高β-选择性的来源。

图文解读

常见的芳基和杂芳基羧酸均可与糖基半缩醛进行高效缩合。特别需要注意的是，吡啶、喹啉、咪唑、噻吩等具有配位性或碱性原子的杂环类羧酸在传统糖苷化反应中往往效果不理想，但在EDCI/HOBt/DABCO缩合条件下收率和立体选择性都十分不错。脂肪羧酸也能以优秀的收率和立体选择性与糖基半缩醛进行缩合。

羧酸类药物，如丙磺舒、苯丁酸氮芥、吲哚美辛、非布索坦和甲芬钠酸都可以与糖基半缩醛顺利发生酯化，生成β-型糖基酯类化合物。

许多常见的糖基半缩醛都可以高立体选择性地转化为相应的邻炔基苯甲酸酯给体。例外的是，呋喃糖型半缩醛和不饱和半缩醛由于α、β两种异构体立体环境差别不大，导致选择性不佳；2-位直立酰基保护的半缩醛，可能由于2位酯羰基与酰化试剂的酯羰基排斥作用，降低了1,2-cis β-型产物的优势。

研究该酯化反应的机理，需要首先确定可能的酰化物种。利用单独合成的活性酯，在类似条件下同样可以高收率高立体选择性得到糖基酯类产物；这说明活性酯很可能是真正的酰化物种。同时， 18O标记的半缩醛的酯化反应得到的糖基酯类产物均含有18O原子；这说明反应过程中新生成的是酯键而不是糖苷键。另外，在环己醇类底物的酰化反应中发现，只有平伏的羟基会被酰化而直立的不会。综合来说，动态动力学控制的酯化过程可以很好地解释该酯化反应地立体选择性。

受异头位效应控制，α-型半缩醛往往是热力学稳定的。因此，立体保持酰化反应是选择性获得α-型糖基酯类分子的有效途径。使用邻炔基苯甲酸Boc混酐，在DMAP催化下能以中等到良好的立体保持率获得酯化产物。

总结与展望

作者开发了一种简单方便的EDCI/HOBt/DABCO缩合体系，实现了β-型糖基酯类分子的高收率高立体选择性合成。同时，作者也设计了新颖的邻炔基苯甲酸Boc混酐，在DMAP催化下实现了α-构型占优的糖基酯类的合成。这些立体选择性酯化反应将为活性羧酸分子的糖缀合物以及酯类糖基给体的高效制备提供重要支撑。

通讯作者信息

http://biaoyu.sioc.ac.cn

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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