Cell | 王浡团队揭示涡虫中超快远距离损伤响应的机制和作用

损伤引起全身反应，但其功能仍然难以捉摸。长距离快速同步伤口反应的机制也大多是未知的。

2023年7月21日，斯坦福大学王浡团队（范雨航为第一作者）在Cell 在线发表题为“Ultrafast distant wound response is essential for whole-body regeneration”的研究论文，该研究以能够全身再生的涡虫为模型，揭示了损伤信号以超快Erk触发波的形式通过肌肉细胞从伤口部位传导至远端组织，并激活全身的转录程序以实现再生。

这种超快的繁殖需要纵向的体壁肌肉，细长的细胞在生物体的长度上形成密集的平行轨道。肌肉的形态特性使它们成为传播和传播伤口信号的“高速公路”。抑制Erk的繁殖会阻止离伤口较远的组织产生反应并阻碍再生，这可以通过第一次损伤后不久对远端组织的第二次损伤来挽救。该研究提供了一种在大型复杂组织中远距离信号传播的机制，以协调不同细胞类型的反应，并强调了在全身再生过程中空间分离组织之间的反馈功能。

人们早就注意到，损伤可以在远离伤口的未损伤组织中引起反应。在许多无脊椎动物中，损伤触发附近和毫米至厘米外的细胞增殖，表明即使这些生物缺乏循环系统，伤口信号也可以传播很远的距离。在老鼠身上，一条腿的肌肉损伤会导致对侧腿的干细胞从静止状态切换到警觉状态，这可能会为未来的损伤做好组织准备。在蝾螈截肢后也观察到类似的效果，这意味着伤口反应的长期诱导可能是一种广泛保守的现象。

最近，斑马鱼的心脏损伤被证明可以诱导远端器官(包括大脑和肾脏)的协调基因表达变化，由单一的允许增强子控制，但试图消除远端(DS)反应并没有改变心脏再生的结果。因此，尽管全身损伤反应似乎很普遍，但尚不清楚它们是否有助于当前的再生，还是仅仅代表损伤诱导的信号级联反应的副产品。为了参与再生，DS损伤反应需要在损伤后不久在正确的时间窗口内开启。这个时间尺度应该由伤口信号在受伤部位和远处部位之间传递的速度来决定。然而，除了循环因子之外，在非血管化组织中能够在毫米到厘米距离上快速传递分子信号的机制在很大程度上是未知的。

尽管伤口信号可能以弥漫性信号的形式传播，但一个长期存在的难题是，在密集的组织中，弥漫性信号的传播范围往往太短。最近的研究表明，扩散与生化正反馈的耦合可以诱导触发波，并有助于克服简单扩散的一些局限性。然而，由于多细胞组织中细胞间通信缓慢，观察到的这些波的传播速度10-100 μm/h仍然与需要快速进展的再生程序所需的快速、远程通信不兼容。

机理模式图（图源自Cell ）

为了研究全身创伤反应的协调和功能，该研究检测了地中海圆头涡虫，它具有显著的再生能力，基本上可以再生任何缺失的身体部位。它们可以在几天的时间内从微小的组织残留物重新生长成正常的健康生物体。损伤在整个动物体内引起广泛的转录变化伴随着这些全局分子反应的是干细胞增殖的增加，随后通过位置控制基因重新建立体极性，并在各种组织中诱导瞬时再生激活的细胞状态。这些伤口反应及其下游过程对于驱动新组织的分化和启动现有组织的重塑至关重要。

该研究发现伤口信号以细胞外信号调节激酶(Erk)波的形式传播，其传播速度出乎意料(~1 mm/h)，比其他多细胞组织快10-100倍。Erk活性的超快传播需要纵向体壁肌肉，它们作为信号转导的“高速公路”，将伤口信号传递给其他类型的细胞，指示其中的反应。结合实验和理论模型，作者提出肌肉细胞的形态特性，即平行的细长细胞体紧密排列，为快速远程通信提供了细胞基础。抑制Erk活性的增殖从而导致DS损伤反应阻碍了涡虫的再生，可以通过在第一次损伤后的狭窄时间窗内通过第二次切除DS组织来诱导伤口反应来挽救涡虫的再生。这些发现表明，仅靠近端(PR)反应不足以驱动再生，空间分离组织之间及时的远程反馈对于全身再生至关重要。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00695-5

转自：“iNature”微信公众号

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