Mol Cell | 黄浩杰/何川等合作发现m6A“写入”复合物新的抑制因子

METTL3-METTL14-WTAP-RBM15甲基转移酶复合物和m6 A去甲基化酶(如FTO)调控mRNA的N6 -甲基腺苷(m6 A)在调控mRNA的稳定性、剪接和翻译中发挥重要作用。

2023年7月20日，梅奥诊所黄浩杰、芝加哥大学何川及上海交通大学Zhang Jianong共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“A lncRNA from the FTO locus acts as a suppressor of the m6A writer complex and p53 tumor suppression signaling”的研究论文，该研究证明FTO-IT1长链非编码RNA (lncRNA)上调，并与野生型p53表达前列腺癌(PCa)患者的低生存率呈正相关。

RIP-seq分析显示，FTO-IT1敲除增加了p53转录靶基因子集(如FAS、TP53INP1和SESN2)的mRNA甲基化，并诱导PCa细胞周期阻滞和凋亡。进一步发现FTO-IT1直接结合RBM15并抑制RBM15结合、m6 A甲基化和p53靶mRNA的稳定性。FTO-IT1的治疗性缺失恢复了小鼠的mRNA m6 A水平和p53靶基因的表达，抑制了PCa的生长。该研究发现FTO-IT1 lncRNA是m6 A甲基转移酶复合物和p53肿瘤抑制信号的真正抑制因子，并将FTO-IT1作为癌症的潜在治疗靶点。

m6 A是脊椎动物细胞中最常见的RNA转录后修饰。这种修饰是由一个主要由METTL3、METTL14、WTAP和RBM15组成的“书写者”复合体催化的，其中METTL3是负责投射m6 A的甲基转移酶(MTase)，而RBM15及其类似物RBM15B能够将大量mRNA偶联到“书写者”复合体上进行甲基化。虽然RNA m6 A修饰是可逆的，并且可以通过去甲基化酶FTO和AlkB同源物5 (ALKBH5)去甲基化，但MTase“书写者”复合物本身的有效活性是如何调节的，特别是通过非编码RNA (ncRNAs)，这在很大程度上仍未被探索。

FTO基因位点已被确定为许多与癌症和肥胖相关的生物学功能的重要基因组/表观基因组中心。FTO作为RNA m6 A去甲基化酶、氨基酸的细胞传感器和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白1 (mTORC1)的激活剂与癌症和肥胖有关。与FTO基因1和2内含子的单核苷酸多态性(SNPs)等基因组变异与人类肥胖风险密切相关的报道一致，在SNP区域内发现了一些活性增强子，并与肥胖促进基因的反激活有关。

P53是保护基因组完整性和抑制肿瘤发生的最重要的肿瘤抑制因子之一。P53通过主要充当转录因子来发挥肿瘤抑制功能，转录激活参与细胞周期停滞、衰老和凋亡的下游靶基因，如 CDKN1A（p21WAF1）、PUMA、FAS 和 TP53INP1。P53还可以通过转录激活SESTRIN (SESN)家族基因(如SESN2)来抑制细胞生长，SESN2是已知的mTORC1复合物的负调控因子。研究结果进一步支持了p53在肿瘤抑制中的重要性，TP53基因在大约50%的人类癌症(包括晚期前列腺癌)中由于基因突变和/或缺失等基因组改变而失活。p53的肿瘤抑制功能也受蛋白翻译后修饰的调控，包括乙酰化和甲基化。然而，除了TP53基因/蛋白本身，影响p53肿瘤抑制信号网络的主要途径尚不明确。

机理模式图（图源自Molecular Cell ）

前列腺癌是美国和其他西方国家男性中最常见的癌症。雄激素剥夺疗法(ADT)是大多数晚期前列腺癌的主要治疗方法，因为它们的生长和生存依赖于雄激素/雄激素受体(AR)信号。然而，这些肿瘤大多数在ADT后复发并成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，通常使用第二代抗雄激素如恩杂鲁胺(ENZ)或一线化疗紫杉醇(如多西紫杉醇[DTX])进行治疗。除了阻断微管的解聚外，作者和其他人已经证明DTX还能够通过各种机制抑制CRPC细胞中的AR活性。由于CRPC患者在临床上常以ENZ或紫杉醇治疗进展，因此揭示CRPC耐药的分子机制和寻找新的CRPC治疗靶点具有重要意义。

该研究证明FTO内含子转录本1 (FTOIT1)在治疗耐药PCa中上调。进一步表明，FTO-IT1通过与RBM15结合，降低mRNA m6 A甲基化和p53靶基因亚群的稳定性，从而表型复制p53基因组改变或功能失活，从而抑制m6 A MTase复合物和p53肿瘤抑制信号。因此，该研究强调，过表达的FTO-IT1可能是肿瘤的一个可行的生物标志物和治疗靶点，特别是对于那些mRNA m6 A 甲基化依赖的p53肿瘤抑制网络被过表达的FTO-IT1灭活的p53-WT病例。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00471-9

转自：“iNature”微信公众号

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