Nature Metabolism | 上海交通大学王计秋/宁光等合作发现FTO中的变体促进棕色脂肪产热

据报道，肥胖的一个主要遗传风险信号- FTO基因中的rs1421085 T>C变异-在体外具有功能，但缺乏生物水平的证据。

2023年7月17日，上海交通大学王计秋及宁光等团队合作在Nature Metabolism 在线发表题为“The rs1421085 variant within FTO promotes brown fat thermogenesis”的研究论文，该研究总结了具有全局和棕色脂肪细胞特异性变异敲入的小鼠的同源人类变异，发现携带C等位基因的小鼠显示出棕色脂肪产热能力增加和对高脂肪饮食诱导的肥胖产生抵抗，而肥胖相关的表型变化在热中性时被钝化。

体内和体外数据显示，棕色脂肪细胞中的C等位基因增强了Fto基因的转录，这与连接增强子区域和Fto启动子的更强的染色质环有关。此外，FTO的敲除或抑制有效地消除了携带C等位基因的棕色脂肪细胞增加的产热能力。综上所述，这些发现确定rs1421085 T>C是促进棕色脂肪产热的功能性变异。

在全基因组关联研究(GWAS)之后，人类基因组中大量常见的遗传变异已被揭示，并被证明与疾病发展风险增加有关；然而，这些基因座中很少有生物学证据支持它们与疾病的因果关系。一个主要的挑战是，大多数积极信号分散在非编码区，而非编码区在不同物种之间的保守性较低，这阻碍了使用转基因动物模型进行进一步的功能研究。尽管在人类细胞中成功地应用了基因编辑，但在生物体水平上进行功能检查以概括人类的特定变体仍然缺乏。

迄今为止，最大的肥胖GWAS研究揭示了约1000个与体重指数相关的全基因组单核苷酸多态性(SNPs)，解释了约6.0%的体重指数变异。阳性信号在已知的单基因肥胖基因如MC4R、LEPR和BDNF3附近反复出现。值得注意的是，所有与肥胖相关的常见变异的先导信号都位于FTO基因的内含子内，并在大多数种族人群中显示出与肥胖有关的风险效应。这种关联首次在欧洲人群中被报道，结果显示携带rs9939609 AA等位基因的成年人平均体重比携带TT等位基因的人增加了约3公斤，肥胖风险是携带TT等位基因的人的1.67倍。

FTO的高危单倍型在欧洲血统的“早发性和重度肥胖”人群中产生了22%的普通肥胖归因风险。随后，在从欧洲到亚洲的各种族衍生队列的GWAS研究中报告了更多证据表明FTO变异与肥胖特征相关。这些变异表现出高度连锁不平衡，其中rs1421085 T>C变异与肥胖有较强的相关性，被推测为功能性变异之一；然而，关于rs1421085 T>C变异与非洲人群或欧洲儿童肥胖之间关系的重要证据仍然缺乏。因此，这种变异对肥胖的功能因果贡献仍有待确定。

人类和小鼠rs1421085位点周围的保守基序模块（图源自Nature Metabolism ）

由于严重的发育缺陷和生长迟缓，人类FTO的功能缺失突变是致命的。Fto基因敲除小鼠的围产期死亡率也较高，存活的小鼠表现出身材矮小和瘦弱的表型。FTO/ Fto缺乏的患者和小鼠均表现出体重减轻。相反，脂肪细胞特异性Fto敲除小鼠在高脂肪饮食(HFD)下体重增加更多，并表现出肥胖。成年发病的全局Fto基因敲除小鼠表现出脂肪量增加，但瘦体重减少。因此，FTO及其遗传变异(特别是在第一个内含子中)在肥胖中的保护与风险作用仍然是一个激烈争论的话题。

该研究建立了2株全局型和1株棕色脂肪细胞特异性rs1421085 T>C单核苷酸KI小鼠模型。该研究发现，在这些模型中，通过增加棕色脂肪组织(BAT)中Fto基因的表达，棕色脂肪生热性和对HFD诱导的肥胖的抵抗力得到了一致的增强，至少在一定程度上是这样。该研究揭示了rs1421085 T>C变体以及rs1421085 T>C-Fto-Ucp1轴在BAT产热和肥胖调控中的可能生物学作用。作者的证据支持了该变异在具有功能性BAT的哺乳动物中通过增强产热作用来对抗寒冷的未知作用。这些发现可能会促进人们对来自大量GWAS数据的风险变异可能的致病生物学功能的理解，特别是那些定位于非编码区域的风险变异，并进一步突出基因组-环境相互作用的重要性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00847-2

转自：“iNature”微信公众号

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