Cell Res | 厦门大学吴乔/王维嘉/洪雪辉发现甘露糖通过激活AMPK对GSDME介导的焦亡有抑制作用

焦亡是一种由gasdermin家族成员执行的受调节的细胞死亡。然而，如何负调控gasdermin介导的焦亡仍不清楚。

2023年7月17日，厦门大学吴乔、王维嘉及洪雪辉共同通讯在Cell Research（IF=44）在线发表题为“Mannose antagonizes GSDME-mediated pyroptosis through AMPK activated by metabolite GlcNAc-6P”的研究论文，该研究表明甘露糖通过代谢产物GlcNAc-6P激活的AMPK拮抗GSDME介导的焦亡。从机制上说，己糖胺生物合成途径中的甘露糖代谢增加了代谢物N-乙酰氨基葡萄糖-6-磷酸(GlcNAc-6P)的水平，该代谢物与AMPK结合，促进了LKB1对AMPK的磷酸化。激活的AMPK随后磷酸化GSDME的Thr6位点，从而阻断caspase-3诱导的GSDME切割，从而抑制焦亡。

AMPK介导的GSDME磷酸化的调节作用在AMPK敲除和GSDMET6E或GSDMET6A敲入小鼠中得到进一步证实。在小鼠原发性肿瘤模型中，甘露糖抑制小肠和肾脏的焦亡，减轻顺铂或奥沙利铂诱导的组织毒性，而不损害抗肿瘤作用。甘露糖的保护作用也在一小群接受正常化疗的胃肠道癌症患者中得到证实。该研究揭示了甘露糖通过GlcNAc-6P介导的AMPK活化拮抗GSDME介导的焦亡的新机制，并提示甘露糖补充在临床应用中减轻化疗引起的副作用的效用。

作为一个代谢中枢，AMPK通过磷酸化无数的下游靶标来促进ATP生成分解代谢过程并抑制ATP消耗的合成代谢过程。此外，AMPK还与许多非代谢过程有关，如控制细胞命运的过程，包括自噬、细胞凋亡和铁死亡。AMPK通过增强乙酰辅酶A羧化酶(ACC)磷酸化和抑制多不饱和脂肪酸(PUFA)的产生来消除缺血再灌注损伤引起的铁死亡。最近的一项研究表明，AMPK通过磷酸化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的促凋亡caspase-6来保护肝细胞死亡，表明AMPK对细胞凋亡有抑制作用。然而，与AMPK在代谢稳态中的典型功能相比，AMPK决定细胞命运的新底物及其潜在机制仍在研究中。

焦亡是一种新发现的细胞死亡形式。它的特征是裂解GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD和GSDME家族成员的N端片段。这些断裂的N端片段转移到细胞膜上并穿孔，导致细胞肿胀和死亡。之前的研究表明，虽然单独使用一些临床诱导ROS的药物，如磺胺吡啶，不能诱导黑素瘤细胞焦亡，但铁和磺胺吡啶共同治疗显著增加了GSDME介导的焦亡的发生，其中铁作为致敏剂诱导黑素瘤细胞焦亡。尽管焦亡诱导在肿瘤治疗中有好处，但GSDME在大多数肿瘤细胞中通常是沉默的，而在正常细胞中则是高表达的，正常组织中不适当的焦亡激活会导致组织损伤。因此，对于接受化疗药物的患者来说，迫切需要能够控制焦热诱导的组织损伤的治疗方法。

甘露糖作用机理的工作模型（图源自Cell Research ）

该研究证明了甘露糖通过激活AMPK对GSDME介导的焦亡有抑制作用。甘露糖是葡萄糖的C-2表聚体，不仅是一种有效的治疗尿路感染的非抗生素药物，而且在与常规化疗联合使用时也是一种潜在的抑制肿瘤生长的药物。作者发现甘露糖在细胞中的代谢提高了代谢物GlcNAc6P的水平，该代谢物结合并激活了AMPK。然后激活AMPK磷酸化GSDME，阻断caspase-3的结合和切割。

这一发现导致使用甘露糖来保护正常器官免受化疗引起的损伤。该研究表明，GSDME是AMPK的一种新型底物，AMPK的激活对于负性调节焦亡至关重要。这也表明补充甘露糖是一种简单、安全、选择性的联合治疗方案，可以减轻癌症患者化疗引起的毒副作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00848-6

转自：“iNature”微信公众号

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