截至2023年7月18日，香港中文大学于君团队在Journal of Hepatology，Nature Microbiology，Gastroenterology，Cell Reports，Gut 及Nature Reviews Clinical Oncology 等发表28篇论文。由于篇幅有限，iNature介绍了其中的6篇文章：
【1】RNA N6-甲基腺苷(m6A)阅读蛋白YTHDF1与癌症有关；然而，其在肝细胞癌(HCC)中的作用，特别是在非酒精性脂肪性肝炎相关的HCC (NASH-HCC)中仍不清楚。2023年7月15日，香港中文大学于君团队在Journal of Hepatology （IF=26）在线发表题为“Targeting N6-methyladenosine reader YTHDF1 with siRNA boosts anti-tumor immunity in NASH-HCC by inhibiting EZH2-IL-6 axis 2”的研究论文，该研究探讨了YTHDF1在NASH-HCC中的功能作用、分子机制及其与肿瘤免疫微环境的相互作用。结果表明，在NASH-HCC患者中，YTHDF1在肿瘤组织中比邻近肿瘤周围组织过表达。自发性NASH-HCC饮食模型中肝脏特异性Ythdf1过表达驱动肿瘤发生。scRNA-seq和流式细胞术揭示了Ythdf1诱导髓源性抑制细胞 (MDSCs)的积累并抑制细胞毒性CD8+ T细胞功能。机制上，Ythdf1在NASH-HCC细胞中的表达诱导IL-6的分泌，IL-6介导MDSCs的募集和激活，导致CD8+ T细胞功能障碍。综合m6A-seq、RIP-seq和ribo-seq鉴定出EZH2 mRNA是YTHDF1的关键靶点。YTHDF1与m6A结合修饰的EZH2 mRNA并促进EZH2翻译。EZH2反过来增加了IL-6的表达和分泌。Ythdf1基因敲除联合抗PD-1治疗抑制NASH-HCC同种异体移植物肿瘤生长。此外，LNP包封siRNA靶向治疗Ythdf1可显著提高NASH-HCC同种异体移植物抗PD-1阻断的疗效。总之，该研究发现YTHDF1通过EZH2-IL-6信号传导促进NASH-HCC的肿瘤发生，其招募和激活MDSCs导致细胞毒性CD8+ T细胞功能障碍。YTHDF1可能是提高NASH-HCC抗PD-1免疫治疗应答的新靶点。
【2】2023年7月15日，香港中文大学于君团队在Journal of Hepatology （IF=26）在线发表题为“Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明假长双歧杆菌产生的乙酸盐抑制非酒精性脂肪肝疾病相关的肝细胞癌。假长双歧杆菌是小鼠NAFLD-HCC中消耗最多的细菌。灌胃假长双歧杆菌可显著抑制两种模型小鼠NAFLD-HCC的形成。与假长双歧杆菌条件培养基（B.p CM）共孵育NAFLD-HCC细胞可显著抑制细胞增殖，抑制G1/S期转变，诱导细胞凋亡。经鉴定，乙酸盐是B.p CM中的关键代谢物，并在无菌小鼠中得到证实。乙酸盐在体内抑制NAFLD-HCC细胞系细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制NAFLD-HCC肿瘤形成。假长双歧杆菌可恢复健康肠道微生物组成，改善肠道屏障功能。从机制上说，假长双歧杆菌产生的乙酸盐进入门静脉到达肝脏并与肝细胞上的G偶联蛋白受体43 (GPR43)结合。GPR43激活抑制IL - 6/JAK1/STAT3信号通路，从而阻止NAFLD-HCC进展。该研究表明假长双歧杆菌通过肠-肝轴分泌抗肿瘤代谢物乙酸盐，对NAFLD-HCC具有保护作用。假长双歧杆菌是预防NAFLD- 2型HCC的潜在益生菌。
【3】2023年6月29日，香港中文大学于君团队在Nature Microbiology（IF=28）在线发表题为“Parabacteroides distasonis uses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid”的研究论文，该研究发现可溶性纤维菊粉（inulin）被发现比不溶性纤维素更有效地抑制小鼠NASH进展，如肝脏脂肪变性、坏死炎症、球囊和纤维化的减少。该研究采用稳定同位素探测追踪在NASH进展过程中13C-菊粉在肠道细菌基因组和代谢物中的掺入。该研究发现狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis ）富含13C-菊粉。13C-菊粉宏基因组和代谢组的整合表明，狄氏副拟杆菌利用菊粉产生了十五烷酸，一种奇链脂肪酸，这在体外和无菌小鼠中得到了证实。狄氏副拟杆菌或十五烷酸对小鼠NASH有保护作用。在机制上，菊粉、狄氏副拟杆菌或十五烷酸可以恢复NASH模型中的肠道屏障功能，从而降低血清脂多糖和肝脏促炎细胞因子的表达。总的来说，这表明肠道菌群成员可以利用膳食纤维产生有益的代谢物来抑制代谢性疾病（点击阅读）。
【4】2023年5月9日，香港中文大学于君团队在Gastroenterology 在线发表了题为“ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy”的研究论文，该研究揭示了AlkB同源物5 (ALKBH5)，一种RNA N6 -甲基腺苷(m6A ) 去甲基化酶，能驱动免疫抑制，是促进结直肠癌ICB治疗的分子靶点。该研究在CRC中发现了ALKBH5-m6A-AXIN2-Wnt-DKK1轴，该轴驱动免疫抑制以促进肿瘤发生。研究结果表明，靶向ALKBH5是一种很有前途的策略，能使CRC对免疫治疗重新敏感（点击阅读）。
【5】2023年3月22日，香港中文大学于君及北京大学季加孚共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“The N6-methyladenine DNA demethylase ALKBH1 promotes gastric carcinogenesis by disrupting NRF1 binding capacity”的研究论文，该研究发现胃癌(GC)细胞和肿瘤与正常的胃组织和细胞相比，6mA水平明显降低。6mA在周围的转录起始位点大量存在，并出现在共识基序上。在6mA调节因子中，与邻近正常组织相比，去甲基化酶ALKBH1在GC组织中显著过表达。此外，ALKBH1的高表达与GC患者的低生存率相关。敲除小鼠ALKBH1可损害化学诱导的胃癌发生。机制上，ALKBH1通过介导DNA 6mA去甲基化来抑制基因表达。特别是，6mA位点在NRF1结合序列中富集，并被ALKBH1靶向去甲基化。ALKBH1诱导的6mA去甲基化抑制NRF1驱动的下游靶标转录，包括参与AMP活化蛋白激酶(AMPK)信号通路的多个基因。因此，ALKBH1抑制AMPK信号，导致代谢向Warburg效应转变，促进肿瘤发生。
【6】2023年1月30日，香港中文大学于君团队在Gut 杂志在线发表题为“Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity and boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer”的研究论文，该研究通过整合MeRIP-seq、RNA-seq和Ribo-seq发现p65/Rela是YTHDF1的靶点。YTHDF1促进p65转译上调CXCL1，增加MDSC通过CXCL1- cxcr2轴的迁移。增加的MSDCs在TIME中拮抗功能性CD8+ T细胞。重要的是，通过CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)或VNPs-siYTHDF1靶向YTHDF1增强了MSI-H CRC中的抗PD1疗效，并克服了MSS CRC中的抗PD1耐药性。总之，该研究表明YTHDF1通过m6A-p65-CXCL1/CXCR2轴抑制抗肿瘤免疫，促进CRC，是免疫检查点阻断治疗的治疗靶点（点击阅读）。
肝细胞癌(HCC)是世界上第六大最常诊断的癌症，也是第三大癌症死亡原因。病毒性和非病毒性病因是HCC发展的基础。随着糖尿病和代谢综合征发病率的上升，NASH是HCC1的一个日益增长的危险因素。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种以甘油三酯过度积累为特征的进行性肝脏疾病，并非由饮酒引起。尽管NASH与HCC的发病机制有关，但对这些疾病发病的分子机制的了解有限，阻碍了有效治疗策略的发展。
到目前为止，还没有批准的针对NASH-HCC2的药物或生物疗法。这种致命疾病迫切需要新的治疗方法。最近，利用单克隆抗体靶向程序性细胞死亡-1 (PD-1)、程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)的免疫检查点阻断(ICB)已成为HCC的一种治疗方式。然而，NASH-HCC对ICB治疗的反应较差，这是由于肝脏中NASH相关的免疫改变，因此迫切需要确定潜在的治疗靶点，以克服NASH-HCC对ICB治疗的耐药。
m6A是真核mRNA中最丰富的化学修饰，已被证明参与mRNA转录后调控。m6A修饰通过调节RNA的稳定性、核加工、转运、定位、翻译和RNA-蛋白相互作用来调节RNA的命运。YT521-B同源性(YTH)N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)是一种促进翻译的m6募集翻译机制以靶向细胞质中mRNA的阅读器。YTHDF1通过调节细胞增殖、DNA损伤和免疫在肿瘤进展中发挥多种作用。YTHDF1缺失小鼠在结直肠癌和胃癌中表现出抗原特异性CD8+ T细胞介导的抗肿瘤反应升高，这表明YTHDF1是癌症免疫治疗的潜在治疗靶点。然而，对于YTHDF1在HCC，特别是NASH-HCC的发病机制中的作用，以及对肿瘤免疫微环境的调节，目前还知之甚少。
机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）
该研究首次揭示了肿瘤固有的YTHDF1与NASH-HCC微环境中髓系衍生抑制细胞(MDSC)的积累有关。在肝脏特异性过表达YTHDF1的转基因小鼠中，YTHDF1诱导MDSC浸润，加速自发性NASH-HCC。该研究阐明了信号级联YTHDF1激活EZH2-IL-6信号通路募集MDSC，从而引发T细胞功能障碍，促进肿瘤生长。最后，该研究证明在NASH-HCC小鼠模型中，使用脂质纳米颗粒(LNP)-siRNA靶向Ythdf1可显著增强抗PD-1阻断作用，这表明YTHDF1是提高NASH-HCC免疫治疗效果的新靶点。该研究为增强免疫检查点阻断疗法在NASH-HCC中的疗效提供了新的治疗靶点，并为开发用于NASH-HCC治疗的YTHDF1抑制剂提供了理论依据。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.021
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