Advanced Science | 郑乐民/范存东/孙东东制备金纳米笼改善心肌缺血/再灌注损伤

心血管疾病是世界范围内主要的死亡原因。再灌注治疗对心脏病发作后患者的生存至关重要，但也会导致心肌缺血/再灌注损伤(MI/RI)。一氧化氮(NO)可改善MI/RI，是药物开发的关键分子。然而，活性氧(ROS)极易将NO氧化成过氧亚硝酸盐，从而导致继发性心肌细胞损伤。

2023年7月14日，北京大学/首都医科大学郑乐民、山东第一医科大学范存东及安徽农业大学孙东东共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“L-Arginine-Loaded Gold Nanocages Ameliorate Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Promoting Nitric Oxide Production and Maintaining Mitochondrial Function”的研究论文，该研究设计、合成了负载L-精氨酸的硒包被金纳米笼(AAS)，并用PCM (WLSEAGPVVTVRALRGTGSW)修饰得到AASP，其靶向心肌细胞，细胞摄取能力和体内外光声成像明显改善。AASP可显著抑制氧糖剥夺/复氧(OGD/R)诱导的H9C2细胞毒性和细胞凋亡。

机制研究表明，AASP通过调节线粒体通透性转换孔(MPTP)的关闭，提高线粒体膜电位，恢复ATP合酶活性，抑制ROS的产生并阻止NO氧化，从而阻断ROS的释放。AASP体内给药可改善大鼠心肌功能，抑制心肌细胞凋亡和纤维化，最终通过维持线粒体功能和调节NO信号转导途径减轻MI/RI。AASP在体内表现出良好的安全性和生物相容性。该研究结果证实了AASP的设计合理性，其可为MI/RI提供有效的治疗。

心血管疾病是世界范围内最主要的死亡原因，而缺血性心脏病约占所有死亡人数的50%。冠状动脉狭窄或完全闭塞引起的急性心肌梗死是缺血性心脏病最常见的表现。心肌梗死后，受损的心肌会经历心肌细胞死亡、组织纤维化瘢痕形成和心脏扩张等重塑过程，最终导致心力衰竭。尽管缺血心肌组织的再灌注对患者的生存至关重要，但也会导致心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI），如氧化损伤、细胞死亡和炎症反应，仍缺乏针对MI/RI的有效临床治疗方式。

近期在开发缺血性心肌病的创新治疗策略方面取得了重要进展，包括基于干细胞的再生疗法、心脏贴片治疗和基于生物材料的方法。纳米技术在开发缺血性心肌病的治疗策略方面潜力巨大，用于缺血后心脏损伤的靶向纳米药物引起了广泛关注。金纳米笼是具有中空结构、介孔表面和等离子体特性的金属纳米颗粒，可以用于特定条件下药物分子的有效封装、递送和释放。该纳米颗粒在近红外区域表现出良好的光散射和吸收能力，广泛应用于光声成像和光热治疗研究。PCM是一种通过噬菌体进行识别的心肌细胞靶向肽，可以特异性识别心肌细胞表面的tenascin X（TNX），已广泛用于药物和药物载体修饰。PCM修饰的金纳米笼有望用于药物分子递送和心肌区域靶向的光声成像。

PCM修饰的硒包被金纳米笼合成路线及作用机制（摘自Advanced Science ）

一氧化氮（NO）是一种多功能信号分子，在心血管稳态调节中起着重要作用。L-精氨酸（L-Arg）是在O2和NADPH存在下，由一氧化氮合酶催化合成的。NO可以通过放松血管张力、抑制血小板聚集和调节炎症反应来降低MI/RI。NO抑制线粒体电子传递链中复合物I的活性，从而限制线粒体活性氧（ROS）的产生。其进一步阻止了线粒体通透性过渡孔（mPTP）的打开，并减少了细胞色素c释放和心肌细胞凋亡。然而，在MI/RI发生时，心肌组织中过量的ROS会迅速与NO反应，产生过氧亚硝酸盐，从而进一步损害心肌组织。因此，增强ROS抑制和NO生成是该治疗策略成功的关键。

硒（Se）具有新的抗氧化特性，是谷胱甘肽过氧化物酶的一种成分。Se缺乏会导致谷胱甘肽过氧化物酶活性显著降低，并导致氧化应激增加。Se纳米粒（Se NPs）因其高抗氧化活性、低毒性、易于修饰被广泛研究。研究表明11-巯基-1-十一醇修饰的Se NPs具有自由基清除活性，并拮抗顺铂引起的肾毒性。然而，关于Se NPs对MI/RI的保护作用知之甚少。因此，设计用于MI/RI治疗的新型Se纳米复合材料意义重大。

该研究设计并合成了负载L-Arg的硒包被金纳米笼（AAS），并用PCM修饰得到AASP，其靶向心肌细胞且细胞摄取、体内外光声成像能力明显改善。Se NPs首先清除ROS，防止NO氧化。随后，负载在金纳米核中的L-Arg被一氧化氮合酶（eNOS）催化产生NO，NO又通过调节线粒体通透性过渡孔（mPTP）的闭合来阻断ROS释放。体外实验中，AASP通过抑制氧化损伤和线粒体功能障碍，明显阻断氧葡萄糖剥夺/复氧（OGD/R）诱导的H9C2细胞凋亡。体内AASP给药有效改善了大鼠心肌功能和血管重塑，抑制了心肌凋亡和纤维化，最终通过抑制氧化损伤和调节NO信号传导来减轻大鼠MI/RI。该研究证实了PCM修饰的硒包覆金纳米笼在增强ROS抑制和NO生成的明显成效，其有可能成为实现MI/RI后心脏组织靶向修复的高效方法。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302123

转自：“iNature”微信公众号

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