Cancer Res | 复旦大学刘海鸥/陆佳琦/黄燕揭示唾液酰化的衰减增强了卵巢癌的抗肿瘤免疫并改善对免疫治疗的反应

唾液酸化异常是恶性转化所有步骤的重要调节因子。因此，靶向唾液酸化调节因子，如唾液酸转移酶和神经氨酸酶，是治疗癌症的潜在策略。

2023年6月23日，复旦大学刘海鸥、陆佳琦及黄燕共同通讯在Cancer Research 上在线发表题为“Attenuation of Sialylation Augments Antitumor Immunity and Improves Response to Immunotherapy in Ovarian Cancer”的研究论文，该研究发现在高级别浆液性卵巢癌( HGSC )中，人α2,3-唾液酸转移酶Ⅲ( St3gal3 )的升高与不良预后相关。敲低St3gal3可以拮抗免疫正常小鼠皮下肿瘤的生长，但不能拮抗免疫缺陷小鼠皮下肿瘤的生长，增强功能性CD8+ T细胞的聚集和抗肿瘤免疫基因的签名。St3gal3敲低抑制了腹腔肿瘤生长，并使肿瘤相关巨噬细胞从促癌的M2样表型重新极化为抑癌的M1样表型。在体外，St3gal3敲低的肿瘤细胞在直接接触和远处Transwell共培养条件下都引导骨髓来源的巨噬细胞( BMDM )向M1样表型转化。

巨噬细胞的缺失挽救了St3gal3敲低引起的肿瘤生长抑制，并完全抑制了依赖于巨噬细胞来源的CXCL10的功能性CD8+ T细胞的浸润。St3gal3产生一个免疫抑制的HGSC微环境，其特征是大量的促癌巨噬细胞和减少细胞毒性T细胞浸润。在体内，St3gal3敲低提高了α PD - 1和α CTLA4抗体双重免疫检查点阻断( ICB )的效果。临床前使用氨溴索抑制唾液酸化可导致肿瘤生长减少，并延长荷瘤小鼠的生存期，这种作用可被双ICB的加入所增强。这些发现表明，St3gal3上调诱导的唾液酸化修饰改变促进了HGSC中抑癌微环境的形成，靶向α2，3 -唾液酸化修饰可能会重新编程免疫抑制的肿瘤微环境，提高免疫治疗的疗效。

唾液酸化修饰的增加和/或改变是肿瘤细胞的特征，由唾液酸转移酶和神经氨酸酶家族组成，参与肿瘤的进展、侵袭和转移，并引发免疫逃逸。先前的研究只关注肿瘤行为，而在很大程度上忽略了唾液酸化的免疫调节作用。最近，肿瘤上异常的唾液酸化被报道可以通过掩盖新抗原表位或通过抑制效应免疫细胞活性和调节髓系细胞功能来抑制抗肿瘤反应的强度。然而，靶向唾液酸化调节剂在抗肿瘤免疫中的潜在作用尚不清楚。

免疫检查点阻断( ICB )在临床上已被用于激活抗肿瘤免疫，并使某些恶性肿瘤的治疗发生了革命性的变化，如黑色素瘤和非小细胞肺癌。然而，使用针对程序性细胞死亡受体1 ( PD-1 )或其配体1 ( PD-L1 )的抗体的标志性临床试验显示，卵巢癌患者的反应率仅为8 % ~ 10 %，这可能归因于高度免疫抑制的肿瘤微环境( TME )和有限的T细胞浸润。逆转肿瘤固有的免疫抑制和促进T细胞向肿瘤的转运是克服ICB耐药的有希望的策略。因此，对于高级别浆液性卵巢癌( HGSC )，开发用于患者选择的可靠的临床生物标志物，并确定安全的治疗组合，以操纵对响应性微环境的无反应背景，是重要的未满足的需求。

St3gal3表达与HGSC中a2,3-唾液化和不良预后相关（图源自Cancer Research ）

肿瘤糖码被认为是一种新的免疫检查点，针对糖链的治疗方法已用于临床前和临床试验。其中，通过去除癌细胞表面的某些聚糖来增强抗肿瘤免疫被认为是一种很有前途的癌症治疗途径。使用抗体-唾液酸酶结合物的去唾液酸化增强了乳腺癌中的免疫细胞浸润和激活，这种成功的尝试为这种策略带来了希望。然而，临床安全性和有效性仍然是其应用的主要障碍。氨溴索被广泛用于呼吸系统疾病，有报道通过增强神经氨酸酶1 ( NEU1 )的表达和活性来裂解唾液酸。尽管如此，实施氨溴索抑制肿瘤生长并联合免疫治疗的可能性尚未确定。

该研究发现St3gal3催化α2，3 -连接唾液酸的合成，并且与HGSC患者的不良预后相关。敲低St3gal3可拮抗肿瘤生长，并增强功能性CD8+T细胞的积累，这种作用可被巨噬细胞剔除所逆转。在机制上，高表达St3gal3的肿瘤细胞以TGFb和唾液酸化依赖的方式诱导巨噬细胞向CXCL10分泌减少的促肿瘤表型转化。通过St3gal3敲低去除a2，3 -唾液酸化或通过氨溴索药理学去唾液酸化，使荷瘤小鼠对aPD - 1和aCTLA4的双重ICB致敏。

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-3260

转自：“iNature”微信公众号

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