​CIR | 徐州医科大学张青团队发现治疗实体瘤新型CAR-T共刺激分子HVEM

嵌合抗原受体修饰的T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，CAR-T）技术是近年肿瘤免疫治疗取得的标志性成就。CAR-T细胞治疗血液系统肿瘤已取得显著疗效，自2017年至今全球已有8款基于共刺激分子4-1BB和CD28驱动的CAR-T细胞药物产品上市（国内2款，国外6款），给血液系统肿瘤患者带来新的选择。然而上述共刺激分子驱动的CAR-T细胞在治疗实体瘤时尚未取得突破进展。

2023年4月3日，徐州医科大学肿瘤生物治疗研究所张青教授、郑骏年教授及北卡罗来纳大学（教堂山分校）苏立山教授共同通讯在医学TOP期刊Cancer Immunology Research（IF=10）上发表题为“Herpes Virus Entry Mediator Costimulation Signaling Enhances CAR T-cell Efficacy Against Solid Tumors Through Metabolic Reprogramming”的研究论文，该研究揭示共刺激分子HVEM能够通过增强CAR-T的代谢活性显著提高CAR-T细胞治疗实体瘤的效果（附图1）。

4-1BB和CD28是制备CAR-T细胞使用最为广泛的共刺激分子，并且，现阶段全世界已获批上市的CAR-T细胞产品，均采用4-1BB或CD28作为共刺激分子。以往研究证实，CD28能够快速诱导T细胞活化，引起更强的效应反应，但持久性不佳；4-1BB则能诱导渐进式长期持久反应，赋予CAR-T细胞较持久的抗肿瘤效果，但其发挥效应功能的强度不足，因此基于上述二者共刺激分子驱动的CAR-T细胞治疗实体瘤时未能展现出预期的效果。本研究发现HVEM驱动的CAR-T能够同时表现较强的抗肿瘤效应功能和更佳的持久性，从而展现更优的治疗实体瘤疗效（附图2）。

肿瘤微环境中肿瘤抗原持续刺激、低氧或低糖等因素诱导的T细胞耗竭是导致CAR-T细胞治疗实体瘤疗效不佳的重要原因，该研究表明与4-1BB-和CD28-CAR-T细胞相比，HVEM驱动的CAR-T细胞能够在肿瘤组织中保持更佳的抗肿瘤效应功能，同时表现最低的T细胞耗竭水平（附图3）。

该研究证明HVEM驱动的CAR-T细胞相较于CD28-和4-1BB-CAR-T细胞在治疗实体瘤时具有更佳的抗肿瘤疗效，并阐明了治疗实体瘤的相关机制。研究结果有助于解决CAR-T细胞治疗实体瘤面临的问题，有望推动CAR-T细胞治疗实体瘤技术向临床应用转化；同时该研究成果以徐州医科大学为专利权人获批国家专利（附图4）。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-22-0531

转自：“iNature”微信公众号

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