饮食和营养对人类的发展和健康有着深远的影响。长期暴露于营养缺乏或营养过剩会引发代谢压力，这与许多慢性疾病的发病率和进展密切相关。代谢应激影响基因表达模式，导致细胞和生理变化。为了应对环境营养变化并维持细胞存活，细胞需要重新编程其转录组，但其潜在机制尚不清楚。细胞如何使其基因表达适应营养变化仍知之甚少。组蛋白H3T11被丙酮酸激酶磷酸化以抑制基因转录。
2023年7月11日，湖北大学李珊珊及余希岚共同通讯在Cell Discovery 在线发表了题为“Glc7/PP1 dephosphorylates histone H3T11 to regulate autophagy and telomere silencing in response to nutrient availability”的研究论文，该研究揭示Glc7/PP1去磷酸化组蛋白H3T11以调节自噬和端粒沉默。该研究将蛋白磷酸酶1（PP1），Glc7鉴定为特异性去磷酸H3T11的酶。该研究还表征了两种新的含Glc7的复合物，并揭示了它们在葡萄糖饥饿时调节基因表达的作用。
具体而言，Glc7–Sen1复合物使H3T11去磷酸化，以激活自噬相关基因的转录。Glc7–Rif1–Rap1复合物使H3T11去磷酸化，以解除端粒近端基因的转录。在葡萄糖饥饿时，Glc7表达上调，更多的Glc7易位到细胞核中去磷酸化H3T11，导致自噬的诱导和端粒近端基因的转录被抑制。此外，PP1/Glc7和两种含Glc7的复合物的功能在哺乳动物中是保守的，以调节自噬和端粒结构。总之，该研究揭示H3T11磷酸化由高度保守的PP1酶系统动态调节，提供了一种细胞调节基因表达和染色质结构以响应葡萄糖可用性的机制。
另外，2023年3月8日，湖北大学李珊珊及余希岚共同通讯在Science Advances 发表题为“The TORC1 activates Rpd3L complex to deacetylate Ino80 and H2A.Z and repress autophagy”的研究论文，该研究鉴定染色质重塑蛋白Ino80和组蛋白变体H2A.Z作为组蛋白去乙酰化酶Rpd3L复合物的脱乙酰化靶标，并揭示了它们如何调节自噬以响应营养可用性。总之，该研究为染色质重塑剂和组蛋白变体调节自噬以响应营养可用性提供了一种机制（点击阅读）。
2022年12月6日，湖北大学李珊珊及余希岚共同通讯在Nature Communications发表题为“SESAME-catalyzed H3T11 phosphorylation inhibits Dot1-catalyzed H3K79me3 to regulate autophagy and telomere silencing”的研究论文，该研究报道了H3pT11直接抑制dot1催化的H3K79三甲基化(H3K79me3)，并揭示了这个组蛋白串扰如何调节自噬和端粒沉默。这些结果揭示了组蛋白串扰，并为沉默异染色质和自噬在细胞代谢反应中的动态调节提供了见解（点击阅读）。
2022年9月27日，湖北大学李珊珊及余希岚在Nature Communications 发表题为“Phosphorylation of Jhd2 by the Ras-cAMP-PKA(Tpk2) pathway regulates histone modifications and autophagy”的研究论文，该研究报告了糖酵解通过Ras环AMP途径激活蛋白激酶A(PKA)来调节组蛋白修饰和基因表达。这些结果提供了新陈代谢和组蛋白修饰之间的直接联系，并阐明了细胞如何重新连接其对营养信号的生物反应（点击阅读）。
2022年3月17日，湖北大学李珊珊及余希岚共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology（IF=15）杂志上发表了题为“Acetylation-dependent SAGA complex dimerization promotes nucleosome acetylation and gene transcription” 的研究论文，该研究揭示了SAGA结构和活动的调节机制，并为细胞如何适应环境条件提供了见解（点击阅读）。
2021年1月26日，湖北大学李珊珊团队在Nature Communications 在线发表题为“Metabolic regulation of telomere silencing by SESAME complex-catalyzed H3T11 phosphorylation”的研究论文，该研究确定了SESAME在调节端粒异染色质结构中的功能。该研究提供洞察沉默的异染色质动态调节的组蛋白修饰和自噬响应细胞代谢和衰老的动态调节（点击阅读）。
新出现的证据表明，染色质修饰是由细胞代谢状态决定的，然后影响基因表达和细胞命运。细胞代谢可以通过代谢酶和代谢产物的活性影响染色质的修饰。几种代谢产物作为染色质修饰的底物，如用于乙酰化的乙酰辅酶A、用于甲基化的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和用于磷酸化的ATP。其他代谢产物作为染色质修饰酶的激活剂或抑制剂，如α-酮戊二酸和NAD+。一些代谢酶甚至直接修饰组蛋白，这为细胞代谢对基因表达的特异性调控提供了新的机制。糖酵解酶丙酮酸激酶PKM2已被报道催化组蛋白H3T11（H3pT11）的磷酸化，使用磷酸烯醇式丙酮酸作为其磷酸盐供体来促进基因转录和肿瘤发生。在出芽酵母中，丙酮酸激酶Pyk1易位到细胞核中，在细胞核中磷酸化H3T11以抑制SESAME复合物（含有丝氨酸响应性SAM的代谢酶）中的基因表达。此外，糖酵解和丝氨酸代谢刺激SESAME复合物磷酸化H3T11。
H3T11磷酸化已被报道调节参与自噬的基因的转录。自噬是一种保守的分解代谢过程，由自噬体的生物发生启动，然后与溶酶体或液泡融合以降解其内含物。自噬靶向细胞质内容物、异常蛋白质聚集体和受损细胞器进行降解和回收，以维持细胞稳态并促进细胞存活。在营养饥饿条件下，自噬被诱导到高水平，细胞需要激活自噬基因的转录来补充自噬成分。SESAME复合物在自噬相关基因处磷酸化H3T11，以抑制其转录并抑制自噬。由于SESAME催化的H3T11磷酸化随着葡萄糖浓度的增加而增强，在营养丰富的条件下，自噬活性保持在基础低水平。
H3T11磷酸化也被报道维持端粒区域附近的基因沉默。端粒具有典型的异染色质结构，这些区域附近的基因受到转录抑制，也称为端粒沉默。维持端粒沉默的完整性是细胞生长、发育和分化所必需的。端粒异染色质主要通过SIR（沉默信息调节器）复合物（Sir2/Sir3/Sir4）的组装来维持，SIR复合物在端粒区域结合，使潜在的DNA无法从转录机制中获得。H3T11磷酸化增强了SIR复合物在端粒区域的结合。此外，H3T11磷酸化阻止了自噬介导的Sir2降解，这进一步促进了SIR复合物在端粒的结合。尽管H3T11磷酸化直接将自噬与端粒沉默联系起来，但H3T11的磷酸化是如何被去除并动态调节以响应营养变化的，这在很大程度上仍是未知的。
Glc7是蛋白磷酸酶1（PP1）的唯一催化亚基，最初被鉴定为调节芽殖酵母中的糖原代谢。据报道，Glc7在调节囊泡运输、细胞极性、DNA损伤、转录终止、细胞周期进展等方面发挥着重要作用。据报道，H3T11磷酸化可阻止Sir2的细胞核输出并保护Sir2不被自噬降解。因此，研究者检测了Glc7对Sir2蛋白水平的影响。Glc7的失活显著增加了全球Sir2蛋白水平。当用雷帕霉素（一种mTOR激酶抑制剂）处理WT和glc7-12突变体以诱导自噬时，glc7-12中的总Sir2蛋白水平高于WT。在glc7-11突变体中，Sir2在端粒亚区和端粒近端基因的占有率显著增加。此外，在glc7-12突变体中，比WT更多的Sir2定位在细胞核中，这与H3T11磷酸化在抑制Sir215的细胞核输出中的作用一致。
为了确定Glc7是否通过去磷酸化H3T11来降低Sir2蛋白水平，研究者检测了WT、Glc7-12、H3T11A和Glc7-12-H3T11A突变体中的Sir2蛋白含量。Sir2在H3T11A突变体中减少，但在glc7-12突变体中增加。H3T11A的突变降低了glc7-12突变体中的Sir2蛋白水平，表明Glc7的失活增加了H3T11的磷酸化并抑制了自噬介导的Sir2降解。在glc7-12突变体中，Sir2在亚端粒区域的占有率显著增加，但H3T11A的突变使glc7-12中Sir2的占有率降至正常水平。尽管在H3T11A和glc7-12 H3T11A突变体中Sir2蛋白水平相似，但glc7-12-H3T11A突变株的Sir2占有率略高于H3T11A变异株，这表明Glc7不仅可以通过影响其稳定性，还可以通过其他机制调节Sir2结合。例如，Glc7可能调节Sir2的磷酸化以影响其与染色质的结合。
在体内和体外Glc7对H3T11去磷酸化（图源自Cell Discovery ）
总之，这些数据表明了Glc7在调节端粒沉默中的两种新功能：一方面，Glc7使亚端粒区域的H3T11去磷酸化，这导致端粒处SIR复合物的解离；另一方面，Glc7在自噬相关基因处使H3T11去磷酸化，以增强自噬活性并加速自噬介导的Sir2降解，这进一步减少了端粒下区域的Sir2结合并减少了端粒沉默。在本研究中，研究者将组蛋白H3T11鉴定为Glc7/PP1的新靶点，并表征了两种保守的含Glc7的复合物，它们协同调节自噬和端粒沉默。此外，Glc7/PP1对H3T11去磷酸化的活性在葡萄糖饥饿下增强，导致自噬的诱导和端粒沉默的减少。最重要的是，上述两种含Glc7的复合物在哺乳动物细胞中是保守的，以调节自噬、端粒沉默和细胞衰老。
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https://www.nature.com/articles/s41421-023-00551-1
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