Cell Res | 中国医科大学孙英贤发现α-肌球蛋白重链乳酸化维持肌节结构和功能，缓解心力衰竭的发展

α-肌球蛋白重链（α-MHC）与Titin的肌节相互作用对心脏结构和收缩至关重要。然而，在正常和衰竭的心脏中，调节这种相互作用的机制仍然未知。乳酸是心脏的重要能量基质。

2023年7月13日，中国医科大学孙英贤通讯在Cell Research 在线发表了题为“α-myosin heavy chain lactylation maintains sarcomeric structure and function and alleviates the development of heart failure”的研究论文，该研究揭示α-肌球蛋白重链乳酸化维持肌节结构和功能，缓解心力衰竭的发展。该研究确定α-MHC在赖氨酸1897上进行乳糖酶化，以调节α-MHC与Titin的相互作用。在小鼠和心力衰竭患者中观察到α-MHC K1897乳酸化的减少。小鼠α-MHC K1897R敲除过程中K1897乳酸化的缺失减少了α-MHC–Titin的相互作用，并导致心脏结构和功能受损。此外，研究者还发现p300和Sirtuin 1分别作为α-MHC的酰基转移酶和延迟酶。

通过化学或基因操作减少乳酸的产生会减少α-MHC乳酸化，损害α-MHC与Titin的相互作用，并恶化心力衰竭。相比之下，通过给予乳酸钠或抑制心肌细胞中的关键乳酸转运蛋白来上调乳酸浓度，可以促进α-MHC K1897乳酸化和α-MHC–Titin相互作用，从而缓解心力衰竭。总之，α-MHC乳酸化是动态调节的，是心脏整体结构和功能的重要决定因素。心肌细胞过量的乳酸流出和消耗可能会降低细胞内乳酸水平，这是心肌损伤过程中α-MHC K1897乳酸化减少的主要原因。研究表明，心脏代谢通过乳酸依赖性修饰α-MHC直接调节肌块的结构和功能。

肌节是心脏结构和收缩的基本单位。在肌节中，肌球蛋白尾部与铁蛋白一起包装形成粗丝。肌球蛋白头部和颈部区域形成一个跨桥。在钙离子存在的情况下，肌球蛋白头与三磷酸腺苷（ATP）结合，发生构象变化，拉动细丝，从而导致心脏收缩。最近通过冷冻电子显微镜观察到了这种结构。尽管已知肌球蛋白与铁蛋白动态相互作用，但它们如何相互关联和解离仍不清楚。

虽然乳酸以前被认为只是新陈代谢的副产品，但它是心脏的重要能量基质。乳酸作为线粒体呼吸的重要能量来源和细胞间信号分子，是体内代谢调节的支点。越来越多的证据强调了乳酸在心肌肥大、损伤和心力衰竭中的作用。最近的一项研究表明，乳酸是心脏肥大生长所必需的，以应对压力过载。它稳定NDRG3并刺激细胞外信号调节激酶。乳酸的缺乏可以防止心肌细胞肥大，但在压力过载的情况下会直接加重心力衰竭。另一项研究还表明，阿霉素诱导的心肌损伤后，心肌乳酸水平显著下降。

心力衰竭促进心肌细胞向血清中分泌乳酸盐，导致血清中乳酸盐过量积累，并预计会导致心力衰竭患者的不良心血管后果。通过抑制单羧酸转运体4（MCT4）活性来抑制乳酸从心肌细胞流出，可以有效地缓解心力衰竭，这表明心肌细胞内的乳酸发挥着保护作用。此外，在衰竭的患者心脏中，乳酸消耗量几乎翻了一番，在动物模型中，用乳酸类似物治疗可以缓解急性心力衰竭。值得注意的是，一项临床研究进一步证实了这些效果，表明乳酸钠治疗可显著恢复急性心力衰竭患者的心功能。

最近的研究还表明，乳酸盐可能通过蛋白质乳酸化发挥其生物活性，蛋白质乳酸化通过翻译后修饰特定的赖氨酸残基来改变组蛋白或非组蛋白的功能。研究表明，H3K18的乳酸化促进巨噬细胞从M1促炎表型向M2抗炎表型的极化。Glis1促进从线粒体氧化磷酸化到糖酵解的代谢重塑，糖酵解促进乳酸的产生，从而增加H3K18乳酸化。在肝细胞癌（HCC）中，腺苷酸激酶2被K28乳酸化抑制，从而促进HCC的增殖和肿瘤发生。脂肪酸合成酶K673位点的乳酸化抑制其活性，从而介导肝脏中脂质积聚的下调。乳酸是心脏的重要能量底物，但对乳酸化在心肌细胞中的生理和病理作用知之甚少。

文章模式图（图源自Cell Research ）

该研究证实了由Myh6基因编码的α-MHC在赖氨酸1897的乳酸化在小鼠和心力衰竭患者中减少。α-MHC K1897R敲除（KI）小鼠表现出α-MHC–Titin相互作用受损，并发展为严重心力衰竭。此外，该研究进一步鉴定了p300（E1A结合蛋白，300 kDa）和Sirtuin 1（SIRT1）分别作为α-MHC的酰基转移酶和延迟酶。重要的是，心肌细胞过量的乳酸流出和消耗导致心肌细胞中乳酸浓度降低，这是心肌损伤中α-MHC K1897乳酸化和α-MHC–Titin相互作用减少的主要原因。因此，给予乳酸钠（NALA）或抑制乳酸流出可以通过恢复α-MHC K1897乳酸化和α-MHC–Titin相互作用来治疗心力衰竭小鼠。这些结果表明，内源性乳酸是肌节结构和功能的关键调节因子。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00844-w

转自：“iNature”微信公众号

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