JNJ-73763989 (JNJ-3989)是一种小干扰RNA，靶向所有乙型肝炎病毒(HBV) RNA，降低所有HBV蛋白。JNJ-56136379 (JNJ-6379；也被称为bersacapavir)，一种衣壳组装调节剂，抑制HBV复制。
2023年7月10日，香港大学袁孟峰团队在Lancet Gastroenterology & Hepatology（IF=36）在线发表题为“Efficacy and safety of the siRNA JNJ-73763989 and the capsid assembly modulator JNJ-56136379 (bersacapavir) with nucleos(t)ide analogues for the treatment of chronic hepatitis B virus infection (REEF-1): a multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b trial”的研究论文，该研究评估了siRNA JNJ-73763989和衣壳组装调节剂JNJ-56136379 (bersacapavir)与核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病毒感染(REF-1)的有效性和安全性。在2019年8月1日至2022年4月26日期间，470名患者(310名[66%]男性，244名[52%]白人)被随机分配：45名患者为对照组，48名患者为JNJ-6379双剂量组，93名患者为JNJ-3989双剂量40 mg组，93名患者为JNJ-3989双剂量100 mg组，96名患者为JNJ-3989双剂量200 mg组，95名患者为三剂量组。第48周，5例(5%；JNJ-3989双药40 mg组91例患者）、15例(16%；JNJ-3989双100mg组92例)，18例(19%；JNJ-3989双药200 mg组94例），8例(9%；三组94例），1例(2%;对照组45例）符合核苷(酸)类药物停止标准。JNJ-6379双组中没有患者符合停药标准。38例(81%)患者在第48周达到核苷（酸）类似物停止标准，病毒学抑制，基线时HBeAg阴性。
470例患者中有10例(2%)在治疗期间出现严重不良事件，2例患者(JNJ-3989双药200 mg组[运动相关横纹肌溶解]和三药组[ALT或AST升高]各1例)出现与研究治疗相关的严重不良事件。在随访期间，460例患者中有12例(3%)发生严重不良事件;1例(<1%)，胃溃疡，被认为与核苷类似物有关，发生在JNJ-3989双药200 mg组的患者中。460例治疗期患者中有29例(6%)和460例随访期患者中有10例(2%)出现3级或4级不良事件。470例患者中有5例(1%)因不良事件停止治疗，无死亡病例。尽管用JNJ-3989治疗导致满足核苷(酸)类似物停止标准时导致剂量依赖性反应，但很少导致HBsAg血清清除。然而，大多数患者用JNJ-3989治疗的HBsAg有临床意义的降低，这可能有助于更好的免疫控制的肝脏环境，反过来，可能会改善对免疫调节疗法的反应。
另外，2022年12月9日，香港大学袁孟峰团队在Journal of Hepatology 在线发表题为“A phase I/II study of ARO-HSD, an RNA interference therapeutic, for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis”的研究论文，该研究评估了ARO-HSD对正常健康志愿者(NHVs)和确诊或临床怀疑NASH患者的影响。结果表明，ARO-HSD治疗耐受性良好，无治疗相关严重不良事件或停药。最常报道的治疗突发不良事件为持续时间短的轻度注射部位反应。与基线相比，第71天肝脏HSD17β13 mRNA的平均变化为-56.9% (25 mg)，-85.5% (100 mg)和-93.4% (200 mg)。总体合并受试者HSD17β13 mRNA减少78.6% (p<0.0001)。肝脏HSD17β13蛋白水平在不同剂量下相似地降低。在患者中，第71天丙氨酸转氨酶(ALT)的平均变化分别为-7.7% (25 mg)、-39.3% (100 mg)和-42.3% (200 mg)(合并队列p<0.001)。ARO-HSD在 ≤ 200 mg时耐受良好。这项概念验证研究表明，ARO-HSD短期治疗可降低肝脏HSD17β13 mRNA和蛋白，同时伴有ALT的降低（点击阅读）。
2022年10月12日，香港大学袁孟峰团队在Nature Medicine 杂志发表题为“Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial”的研究论文，这项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT02981602）首次评估了靶向HBV RNA的ASO在未经过治疗（treatment-naive）和病毒抑制（virally suppressed）的慢性乙肝患者中的安全性和抗病毒活性。共31例患者（24例患者未接受过治疗，7例患者接受NA治疗）参与了持续4周的治疗，并进行了26周的随访。结果显示治疗中出现的不良事件大多为轻度/中度（最常见的为注射部位不良反应）。抗病毒活性方面，在高剂量组（300 mg）中，患者的HBsAg和HBV DNA水平显著降低，与安慰剂组对比显著，而接受NA治疗的患者则未出现。总之，bepirovirsen的安全性和耐受性良好，有必要在慢性乙肝患者中开展更大规模的临床试验进一步研究其安全性和抗病毒活性（点击阅读）。
2022年11月8日，香港大学袁孟峰团队在New England Journal of Medicine杂志在线发表题为“Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection”的研究论文，这项研究进行了2b期随机、研究者非盲试验（NCT04449029），研究表明每周300 mg剂量的bepirovirsen，持续24周，能够导致9 - 10%的慢性HBV感染参与者出现持续的乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)和HBV DNA丢失。后续仍需要更大规模和更长的试验来评估bepirovirse的疗效和安全性（点击阅读）。
慢性乙型肝炎感染影响约2.96亿人，约占全球人口的3.5%。目前批准的治疗方法包括核苷类似物和干扰素，它们可以抑制病毒复制。在这些治疗中，持续的HBsAg血清清除率(即功能性治愈)很低，聚乙二醇干扰素治疗大约1年的结果比核苷类似物的功能性治愈率略高，但耐受性较差。核苷(酸)类似物通常耐受性良好，但需要长期治疗，通常是终身治疗即使通过核苷类似物治疗有效抑制病毒复制并降低疾病进展，也不能消除肝细胞癌的风险，这增加了对新治疗策略的需求。
目前正在研究新型疗法，以实现功能性治愈，从而改善长期临床疗效，并使慢性乙型肝炎患者能够获得有限的治疗。JNJ-73763989 (JNJ-3989)是一种皮下注射的肝脏靶向小干扰RNA (siRNA)，由两个触发器(JNJ-73763976和JNJ-73763924)组成，旨在治疗慢性乙型肝炎。通过细胞RNA干扰机制参与JNJ-3989可导致所有乙型肝炎病毒(HBV) RNA转录物的特异性切割，从而降低所有HBV蛋白和基因组前RNA的水平。JNJ-56136379是一种口服的E类衣壳组装调节剂(CAM)，它干扰病毒衣壳组装过程，导致空HBV衣壳的形成，这种空HBV衣壳结构正常，但由于缺乏HBV DNA和RNA而无功能，从而抑制HBV复制。
2a期临床试验(AROHBV1001;NCT03365947)显示，短期(即长达12周的治疗)JNJ-3989治疗剂量从100 mg到400 mg，与核苷(酸)类似物联合，导致类似的HBsAg下降，而较低剂量(25 mg和50 mg)导致较小的HBsAg下降。JNJ-3989、JNJ-6379和核苷类似物联合使用与接受100mg或更高剂量JNJ-3989组相比，HBsAg下降相似。该研究的目的是确定JNJ-3989抗病毒活性的剂量-反应关系，并评估含有JNJ-3989加核苷类似物(含或不含JNJ-6379)和JNJ-6379加核苷类似物的联合治疗方案对慢性乙型肝炎患者的有效性和安全性。
HBsAg随时间从基线的平均变化（图源自Lancet Gastroenterology & Hepatology ）
该研究观察到了JNJ-3989的剂量反应，主要终点(达到核苷(酸)类似物标准的患者比例)和所有病毒标记物，特别是HBsAg的降低。JNJ-3989组的45例患者中，只有2例符合核苷(酸)类药物停止标准，并在48周停止核苷(酸)类药物治疗，在随访第24周重新开始核苷(酸)类药物治疗。在随访第24周接受JNJ-3989治疗的患者中，44%的总体患者和73%的200 mg组患者的治疗期HBV DNA低于LLOQ。考虑到停止核苷类似物的标准，病毒学抑制、HBeAg阴性亚组达到主要终点的患者比例最高也就不足为奇了。在所有人群中，患者不符合核苷类似物停止标准的主要原因是未达到HBeAg阴性，HBsAg浓度低于10 log10 IU/mL，或两者兼有。
在所有含有JNJ-3989的组中，在治疗的前20周左右出现明显的平均HBsAg下降，随后在治疗的第48周逐渐下降。JNJ-3989 200 mg剂量在第48周和24周随访期的平均HBsAg降低幅度最大(总体降低2.6 log10 IU/mL，目前未接受治疗且HBeAg阳性的患者降低3.6 log10 IU/mL)。在第48周，除了两名患者外，该组中所有患者的血药浓度都比基线下降了1 log10或更高，74%的患者的血药浓度下降了2 log10以上，范围从0.9 log10 IU/mL到6.1 log10 IU/mL。虽然目前未接受治疗且HBeAg阳性的患者HBsAg下降通常更为明显，但解释这种HBsAg下降的个体间差异的机制尚不清楚。
总的来说，所有的治疗方案都具有良好的耐受性和安全性。在治疗阶段，JNJ-6379组患者报告的不良事件最多，而其他组的发生率相似。显著的ALT升高是罕见的(3%)，主要发生在治疗阶段的早期，目前未接受治疗的人群。这些骤升通常与HBV DNA和ALT降低相关，并在继续治疗后恢复正常(一名患者在骤升高峰时停止治疗)。没有观察到ALT骤升对HBsAg动力学的影响，正如bepirovirsen所提示的那样。在随访期间，所有组的不良事件发生频率相似。5例(1%)患者因不良事件提前终止研究。没有人员死亡。这项大型研究对各研究组进行了总体比较，并根据HBsAg状况、治疗状况、种族和年龄纳入了广泛的不同慢性乙型肝炎人群。研究组中相关亚组的样本量通常很小，这阻碍了强有力的解释，可能是研究的局限性。此外，相对较短的停药期可能限制了对治疗方案对病毒标志物的持续影响作出结论。
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https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00148-6
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