STM | 海军医科大学王红阳/董立巍/袁振刚发现提升吉西他滨在癌症中疗效的新策略

吉西他滨是一种核苷类似物，已成功用于治疗多种癌症。然而，内在或获得性耐药降低了吉西他滨的化疗潜力。

2023年7月12日，海军军医大学王红阳、董立巍及袁振刚共同通讯在Science Translational Medicine（IF=17）在线发表题为“PTEN deficiency facilitates gemcitabine efficacy in cancer by modulating the phosphorylation of PP2Ac and DCK”的研究论文，该研究揭示了一个以前未被认识的机制，其中磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)是人类癌症中最常见的突变基因之一，在吉西他滨对胆管癌(CCA)疗效调节的决策过程中起主导作用。通过研究吉西他滨治疗的CCA队列，作者发现PTEN缺乏与吉西他滨化疗疗效的提高相关。通过基于细胞的药物敏感性测试、细胞系来源的异种移植物和患者来源的异种移植物模型，进一步证实PTEN缺乏或PTEN基因工程下调促进了吉西他滨在体外和体内的疗效。

在机制上，PTEN直接结合蛋白磷酸酶2A (PP2Ac)催化亚基的C端并使其去磷酸化，从而增加其酶活性，进而使脱氧胞苷激酶(DCK)的Ser74位点去磷酸化，从而降低吉西他滨的疗效。因此，PTEN缺乏和DCK的高磷酸化预示着CCA患者对吉西他滨化疗有更好的反应。在PETN阳性肿瘤中，PP2A抑制剂联合吉西他滨可以避免吉西他滨的耐药，这将使大量接受吉西他滨或其他核苷类似物治疗的癌症患者受益。

在过去的几十年里，人们为提高癌症治疗的疗效做出了巨大的努力，包括靶向治疗和免疫治疗的发展。然而，这些疗法需要筛选符合条件的患者，这些患者通常只占患者总数的一小部分，并且仍然存在复发风险和许多副作用，限制了其临床应用。尽管传统疗法有一些缺点，但它们仍然是所有阶段癌症治疗的基石。在用于常规化疗的药物中，吉西他滨(GEM)表现出理想的特性，是一种有效的抗癌药物，广泛应用于各种实体肿瘤的一线或超适应症治疗，包括胰腺癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。

尽管GEM的临床应用取得了成功，但许多癌症类型对这种治疗的反应并不好。据报道，近70%的胆管癌(CCA)和90%以上的胰管腺癌(PDAC)在药物初始期对GEM的反应较差，这从根本上降低了GEM的化疗潜力。因此，了解GEM耐药的分子基础可以为无法从靶向治疗和免疫治疗中获益的患者提供更好的常规化疗方案。

从机制的角度来看，GEM是脱氧胞苷(dC)的核苷类似物，也是一种前药，其耐药性可能是由于肿瘤药物摄取和代谢的改变而引起的。由于GEM在肿瘤中的被动扩散是不可察觉的，核苷转运体(NT)介导的细胞摄取机制对GEM的敏感性至关重要。在细胞内，GEM被dC激酶(DCK)磷酸化为GEM单磷酸(dFdCMP)，后者进一步转化为具有药理活性的二磷酸和三磷酸代谢产物(dFdCDP和dFdCTP)，以抑制DNA复制。DCK是GEM磷酸化和代谢的限速酶。其缺乏是GEM耐药的主要原因。相比之下，GEM失活的主要机制是胞苷脱氨酶(cytidine deaminase, CDA)脱氨为二氟脱氧尿嘧啶，导致药物降解并排泄到细胞外腔室。此外，由于内在嘧啶生物合成或从肿瘤微环境中获得的细胞dC三磷酸(dCTP)的增加通过分子竞争赋予GEM抗性。因此，GEM耐药可能是癌细胞固有的，也可能是受癌症微环境的外部影响。

PTEN缺失的iCCA对GEM化疗反应更好（图源自Science Translational Medicine ）

该研究证明磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)是人类恶性肿瘤中最常见的突变基因之一，影响基于GEM在多种癌症类型中的疗效。该研究提供了PTEN通过调节蛋白质磷酸酶2A（PP2Ac）和DCK催化亚基的磷酸化来调节CCA中的GEM代谢的证据。研究表明，PTEN缺乏可提高多种癌症中GEM的效力。在PTEN阳性肿瘤中联合使用PP2A抑制剂和GEM可以避免GEM耐药，值得未来的临床验证。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add7464

转自：“iNature”微信公众号

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