Immunity | 厦门大学陈小芬/钟力发现改善 阿尔茨海默病记忆障碍新策略

髓样细胞上表达的触发受体2 (TREM2)与阿尔茨海默病(AD)风险密切相关，但其功能尚不完全清楚。

2023年7月12日，厦门大学陈小芬及钟力共同通讯在Immunity 在线发表题为“TREM2 receptor protects against complement-mediated synaptic loss by binding to complement C1q during neurodegeneration”的研究论文，该研究发现TREM2通过与其启动物C1q特异性结合，减弱了经典补体级联的激活。

在人类AD大脑中，检测到TREM2-C1q复合物的形成，复合物密度的增加与C3沉积减少但突触蛋白含量增加有关。在表达突变型人tau的小鼠中，Trem2单倍不足增加了补体介导的小胶质细胞对突触的吞噬，加速了突触的丧失。在AD小鼠模型中，发现了一种41个氨基酸的TREM2肽，该肽负责TREM2与C1q的结合，可以挽救突触损伤。因此，该研究证明了小胶质TREM2在神经退行性变期间限制补体介导的突触消除中的关键作用，为TREM2对AD发病机制的保护作用提供了机制见解。

突触丧失是阿尔茨海默病(AD)的早期和不变特征，与认知功能障碍的严重程度密切相关。最近对AD动物模型的研究表明，小胶质细胞和补体依赖性通路在发育过程中被异常激活，导致AD中突触丢失。作为这些事件的启动物，聚集的淀粉样蛋白-β (Aβ)和tau蛋白在生化分析中都被证明可以激活经典的补体通路。经典通路的第一个组分C1q，在淀粉样变和牛头病小鼠模型中均高度上调并在突触处积累，表明AD病理蛋白在体内诱导补体通路。激活后，C1q触发蛋白酶级联反应，导致下游补体蛋白C3的沉积。

C3切割产物(C3b和iC3b)可以直接激活小胶质细胞上的补体受体3 (CR3)，通过吞噬作用导致突触消除。在淀粉样变性小鼠模型中，C1q、C3或CR3的基因缺失可减少吞噬性小胶质细胞的数量和突触丧失的程度。同样，通过删除C3来阻断补体功能可以改善脑损伤小鼠模型中的突触丧失和神经退行性变。在老年APP/PS1小鼠中，C3的缺乏可以防止斑块相关的突触丧失和认知能力下降，尽管会增加斑块负担。在AD小鼠模型中，小胶质细胞上的补体受体C3a (C3aR1)或C5a (C5aR1)失活也能减轻神经炎症、突触缺陷和神经退行性变。这些数据表明，靶向补体激活级联中的关键组分可以改善AD病理存在的疾病结局。

补体系统调节组织稳态，并与先天和适应性免疫系统相互作用，以支持免疫监视。补体调控的级联存在，以调节补体活动的比例平衡。为了防止失控的激活和对自身组织的损害，补体系统受到外周免疫系统中各种补体抑制剂的严格控制然而，利用内源性抑制剂激活补体的可能性在中枢神经系统中才刚刚开始被探索。载脂蛋白E (apoE)就是这样一个例子，它通过与C1q的高亲和力结合来抑制经典的补体级联反应(CCC)。C1q-apoE复合物通过减轻无法解决的炎症，在AD和动脉粥样硬化中形成活跃的疾病相关调节模块。另一个例子是含有寿司重复序列的蛋白X-连锁2，它直接结合C1q并抑制补体激活，从而在发育过程中防止补体介导的突触消除。

机理模式图（图源自Immunity ）

髓系细胞触发受体2(Triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2)是一种单跨膜免疫受体，只在中枢神经系统的小胶质细胞中表达。TREM2被认为是AD最强的免疫特异性遗传风险因子，因为它的杂合R47H变异使AD的风险增加3- 4倍。TREM2的细胞外免疫球蛋白样结构域与AD的一系列病理分子结合，包括apoE和Aβ。配体的参与触发了TREM2下游的几个信号事件，影响了一系列小胶质细胞的功能，包括炎症、吞噬、增殖、迁移、存活和代谢。 TREM2对于小胶质细胞介导的突触修剪和早期发育阶段以及成年期的正常大脑连接也至关重要。

该研究表明TREM2作为补体抑制剂在AD小鼠模型和AD患者的大脑中保护突触免受补体介导的消除。作者发现TREM2的胞外结构域直接与C1q结合，C1q是经典补体途径的启动器，并在体外抑制补体激活。通过近距离结扎试验(PLA)，在人AD大脑中检测到TREM2-C1q复合物的形成，其密度与C3沉积量呈负相关。在表达突变型人tau (PS19)的小鼠中，Trem2单倍不足增加了补体介导的小胶质细胞对突触的吞噬，加速了突触的丧失。

重要的是，在TREM2中发现了41个氨基酸序列(41mer)，通过体外生化分析，该序列保留了与C1q的结合亲和力，并阻止补体活化。在淀粉样变和牛头病的AD小鼠模型中，给予41mer肽可降低补体激活，挽救突触缺陷和神经退行性变。研究结果表明，在神经变性中小胶质细胞TREM2调节补体介导的突触消除。该研究证明了小胶质TREM2在神经退行性变期间限制补体介导的突触消除中的关键作用，为TREM2对AD发病机制的保护作用提供了机制见解。

厦门大学医学院神经科学研究所陈小芬教授和钟力副教授为本论文通讯作者，钟力副教授、博士后盛璇、博士生王婉冰、硕士生栗延中、助理教授卓仁恭、硕士生王恺（已毕业）为本文的共同第一作者。本研究得到了 Mayo Clinic 卜国军教授、福建医科大学陈晓春教授以及厦门大学张云武教授和王鑫教授的帮助和宝贵建议，中南大学湘雅医学院严小新教授为本文研究提供了重要的患者样品。本研究还得到了清华大学葛亮研究员、重庆医科大学王超教授、厦门大学吴彩胜教授、华中科技大学附属协和医院教授胡德胜教授、西湖大学黄晶研究员等的大力支持与帮助。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00273-X

转自：“iNature”微信公众号

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