网络药理+验证揭示白藜芦醇治疗糖尿病肾病的机制

【写在前面】：本期推荐的是由西安交通大学第一附属医院危重病肾病与血液净化科等研究团队合作近期发表于Journal of Translational Medicine (IF7.4）的一篇文章，揭示基于网络药理学、分子对接和实验验证揭示白藜芦醇治疗糖尿病肾病的机制。

【题目及作者信息】

Uncovering the mechanism of resveratrol in the treatment of diabetic kidney disease based on network pharmacology, molecular docking, and experimental validation

【摘要】（阅读原文为主）

背景

糖尿病肾病（DKD）已成为发达国家慢性肾脏疾病的主要病因。白藜芦醇（RES）治疗DKD的益处的证据正在积累。然而，RES对DKD发挥作用的综合治疗靶点和潜在机制是有限的。

方法

RES的药物靶点来自Drugbank和SwissTarget Prediction数据库。DKD的疾病靶点来自DisGeNET、Genecards和治疗靶点数据库。RES对抗DKD的治疗靶点是通过交叉药物靶点和疾病靶点来确定的。GO功能富集分析、KEGG通路分析和疾病关联分析使用DAVID数据库进行，并通过Cytoscape软件进行可视化。RES和靶标之间结合能力的分子对接验证通过UCSF Chimera软件和SwissDock网络服务器进行。采用高糖（HG）诱导的足细胞损伤模型、RT-qPCR和蛋白质印迹来验证RES对靶蛋白影响的可靠性。

结果

在86个药物靶点和566个疾病靶点交叉后，获得了25个RES抗DKD的治疗靶点。将靶蛋白分为6个功能类。共记录了11个细胞成分术语和27种疾病，以及可能参与RES对抗DKD作用的前20个富集的生物过程、分子功能和KEGG途径。分子对接研究表明，RES对PPARA、ESR1、SLC2A1、SHBG、AR、AKR1B1、PPARG、IGF1R、RELA、PIK3CA、MMP9、AKT1、INSR、MMP2、TTR和CYP2C9结构域具有较强的结合亲和力。成功构建了HG诱导的足细胞损伤模型，并通过RT-qPCR和蛋白质印迹进行了验证。RES治疗能够逆转PPARA、SHBG、AKR1B1、PPARG、IGF1R、MMP9、AKT1和INSR的异常基因表达。

结论

RES可以靶向PPARA、SHBG、AKR1B1、PPARG、IGF1R、MMP9、AKT1和INSR结构域，作为DKD的治疗剂。这些发现全面揭示了RES对DKD的潜在治疗靶点，并为RES在DKD治疗中的临床应用提供了理论依据。

图文摘要

【前言】

糖尿病的发病率在全球范围内以惊人的速度增长。根据国际糖尿病联合会的报告，据估计，2021年有5.37亿20-79岁的成年人患有糖尿病。预计到2030年，这一数字将增至6.43亿，到2045年将增至7.83亿。糖尿病肾病（DKD）的患病率与糖尿病的发病率同时急剧增加。最近，DKD已成为大多数发达国家慢性肾脏疾病和肾衰竭的主要原因。高血糖是DKD进展的主要驱动力。然而，尽管有严格的血糖和血压控制方案，DKD的发病率仍在上升。因此，许多其他机制，包括延长的微炎症、氧化应激和自噬，都参与了DKD的发病机制。用特效药靶向这些机制以延缓疾病进展是可能的。

本研究的目的是使用网络药理学和分子对接方法来揭示RES对抗DKD的潜在治疗靶点、生物学功能和信号通路。多项证据表明，高糖（HG）诱导的足细胞损伤和丢失是DKD发展的关键因素。足细胞标志物（如nephrin和WT1）的表达水平降低已被认为是足细胞损伤和功能障碍的早期标志。因此，为了验证计算机模拟结果的可靠性，我们还验证了RES对HG诱导的足细胞损伤模型中靶蛋白的影响。本研究可能为RES作为DKD的膳食补充剂干预提供新的见解和科学证据。

【结果部分】

1.网络药理。

2.RES对HG诱导的足细胞损伤模型的影响。

3.RES对靶蛋白的影响。

【结论与讨论】

然而，这项研究也存在一些局限性。首先，我们只通过计算机模拟和体外实验验证了已识别的目标，而没有进行体内实验。其次，我们没有将RES与其他降糖药物进行比较，也没有进行联合干预来进一步评估RES对DKD的影响。第三，本研究的结果没有为RES在临床应用中的最佳干预剂量提供参考。因此，随后需要进一步的体外和体内实验来证实RES在其他降糖药存在下对抗DKD的机制和作用。还需要进行额外的药理学研究，以确定RES的最佳剂量和生物利用度，从而最大限度地提高长期成本效益。

除了上述限制之外，我们得出的结论是，通过网络药理学、生物信息学分析、分子对接模拟和体外细胞评估，可以全面筛选RES对抗DKD的治疗靶点。RES治疗可以逆转PPARA、SHBG、AKR1B1、PPARG、IGF1R、MMP9、AKT1和INSR的异常基因表达。这些发现全面揭示了RES对DKD的潜在治疗靶点，并为RES在DKD治疗中的应用提供了理论依据。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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