背景：
癌症细胞起源于一系列获得性基因突变，这些突变可以驱动其失控的细胞增殖和免疫逃避。环境因素，包括定植于人体的微生物，可以改变肿瘤细胞的代谢、生长模式和功能，塑造肿瘤微环境。目前，科学界认为肠道微生物群的生态失调是癌症的一个标志。然而，只有少数微生物被确定直接启动肿瘤发生或扭曲免疫系统以产生肿瘤允许环境。在过去的20年里，对人体微生物组及其在个体内和个体间的功能的研究揭示了以微生物组为重点的健康和疾病策略。
简介：
2023年7月3日，来自美国Dana-Farber癌症研究所肿瘤内科的Wendy S. Garrett教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 78.5）杂志上发表题为“Bacteria in cancer initiation, promotion and progression”的文章[1]。在本文中，作者回顾了微生物群在癌症发生、促进和进展中的作用机制。本文探讨细菌在胃肠道恶性肿瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌中的作用。最后，作者讨论了靶向或利用细菌在个体化癌症预防、诊断和治疗中的前景和局限性。
主要结果：
内脏器官的微生物。
在人体所有的微生物龛中，胃肠道是微生物数量最多的地方，而微生物密度在结肠内最高。生态失调可改变肠道稳态，与肠道局部和全身疾病相关。鉴于粪便微生物群与人类疾病之间的迷人关联，微生物群在癌症研究中受到极大关注也就不足为奇了。在过去20年中，临床前模型帮助揭示了在人类肿瘤组织中富集的几种微生物通过对上皮细胞肿瘤转化的直接作用而增强肿瘤发生的机制。
胃。
幽门螺杆菌。幽门螺杆菌是一种革兰阴性细菌，是公认的致癌微生物，被世界卫生组织(WHO)归类为致癌物，导致全世界超过三分之二的胃癌。幽门螺杆菌是一个属和种分类名称，指的是大量菌株具有高度相似性(根据DNA亲缘性以及特定的表型和生化特征定义)。在经典细菌学中，术语菌株用于指纯单一培养中的特定分离株。在分类学上，细菌种类和菌株这两个术语是不同的，但不幸的是，它们的使用具有不同的含义。微生物学家通常将幽门螺杆菌的“致病性”菌株与“无害”菌株相比较，并将该术语用于其他细菌，如大肠杆菌，它们有许多环境、人类常驻和致病成员或菌株。因此，对于一些细菌来说，菌株在某些关键的表型方面存在差异—例如，人类的致病原因。
胆囊
沙门氏菌。胆囊癌(GBC)是胆道最常见的恶性肿瘤，但总体上是一种相对罕见的癌症类型。它是一种具有高度转移潜能和显著地理差异的侵袭性癌症。慢性细菌和寄生虫感染均可增加胆囊癌的风险。具体而言，胆囊癌和沙门氏菌感染之间存在长期关联。伤寒沙门菌(伤寒沙门菌和副伤寒沙门菌)携带者和慢性感染者患胆囊癌的风险高，因此在伤寒流行的地区(例如印度北部)，胆囊癌的患病率高得多。
伤寒杆菌是胆囊癌的强效致癌微生物。伤寒杆菌通过其3型分泌系统释放毒力因子AvrA，激活Wnt - β-catenin信号通路和janus激酶(JAK) -信号转导和转录激活因子(STAT)通路。伤寒杆菌伤寒毒素通过其CdtB亚单位触发DNA双链断裂，CdtB亚单位具有DNA酶样活性。在Sepe等人的一项研究中，研究人员发现，感染伤寒沙门氏菌的胆囊类器官表现出基因组不稳定性，这为其在胆囊癌发生中发挥作用提供了直接证据。Cdtb亚单位可以损伤DNA，但不会引发细胞周期停滞，导致随时间推移的转化。然而，伤寒杆菌破坏细胞周期阻滞的确切方法仍不清楚。研究者还发现了一种旁分泌DNA损伤效应，其中未感染的旁分泌细胞也表现出基因组不稳定性，最终导致恶性转化。本研究强调了越来越多地使用的模型系统(即类器官，用于表征特定细菌诱发的分子变化)在致癌作用研究中的相关性，以及该系统在识别可推广的精准医学疗法方面的重要性。总体而言，鉴于缺乏有效的胆囊癌治疗方法，胆囊癌预防方法(即使用加强针接种疫苗，以及在伤寒流行地区进行筛查，并采用抗生素敏感性指导治疗)可能会产生影响。
性别特异性器官。
乳腺。
乳腺癌是女性最常见的癌症类型，在分子分型和对治疗的反应方面是一种高度异质性的疾病。肠道菌群通过“雌激素组”(其产物能够代谢雌激素的细菌基因)调节循环游离雌激素水平并促进其重吸收。内源性雌激素的积累可进一步增加乳腺癌的发生风险。来自微生物代谢物的其他循环小分子，即SCFAs和石胆酸(LCA)，也在肿瘤发生和转移扩散中发挥作用，但在乳腺癌患者中检测到的水平较低。LCA是一种由微生物酶从初级胆汁酸中生成的二级单羟基胆汁酸。相反，它在结直肠癌和肝癌中的促肿瘤作用。
前列腺。
前列腺癌是全世界男性中第二大常见癌症，年龄、种族和家族史是主要危险因素。重要的是，饮食和体力活动在肿瘤发生和进展中发挥作用，并且主要与发病率的种族差异相关。前列腺癌的标准治疗和一线治疗是雄激素剥夺治疗(ADT)。雄激素受体(AR)信号通路的异常激活是前列腺癌发生的主要失调通路。虽然多项研究提示存在前列腺相关的微生物群，但最近的研究集中在特定微生物种类及其生物活性分子在前列腺癌进展中的作用。Matsushita等发现，微生物来源的SCFAs处理可上调前列腺癌细胞中胰岛素样生长因子1 (IGF1)及其受体(IGF1R)的表达，进一步激活MAPK和PI3K信号通路。
癌症的防治。
近年来，随着微生物实体和微生物源性小分子检测方法的进步，肿瘤微生物组研究取得了显著进展。此外，通过靶向清除诱发癌症的致癌微生物及其相关小分子，或通过富集提高抗肿瘤免疫的微生物来调节微生物组，在癌症预防和治疗方面具有巨大潜力。
早期发现。
由于其大量的研究集中在肠道菌群和肿瘤进展之间的相互作用，CRC是一个合适的模型疾病，以探索新的早期癌症检测策略。粪便筛查被广泛用于CRC筛查，与结肠镜检查相比，粪便筛查是一种有吸引力的无创方法，尤其是在资源较有限的医疗机构。美国食品和药物管理局(FDA)批准了三种粪便检测方法:基于愈创木脂的粪便潜血检测(gFOBT)、粪便免疫组织化学检测(FIT或iFOBT)和多靶点粪便DNA检测(FIT-DNA)。肠道微生物组对CRC和许多癌症类型具有诊断和预后意义，可能为其他胃肠道相关癌症类型(如PDAC和非胃肠道恶性肿瘤)的粪便检测铺平道路。
化学预防和饮食调节。
了解癌症的微生物启动因子可以为癌症预防策略提供潜在靶点。目前正在研究以生活方式为重点的癌症预防策略(如饮食和药物)的疗效，以了解微生物组如何调节这些策略的益处。阿司匹林是一种公认的CRC化学预防药物。抑制Ptgs2 (COX2)(促进炎性前列腺素的生成)，以及抑制NF-kB信号通路和Wnt -β-catenin，这些都是阿司匹林的化学预防作用的基础。尽管许多流行病学研究表明，小剂量阿司匹林(81 mg)可降低CRC风险，但其在改变人类肠道微生物群中的确切作用，或者其减轻CRC的作用是否受肠道微生物群的调节仍不清楚，因此需要开展更多机制和临床研究。
阿司匹林及其主要代谢物水杨酸影响具核梭菌的生长和基因表达，这与之前发现的其他细菌物种的生长和转录组变化一致。在Brennan等人最近的一项研究中，研究者在CRC的ApcMin/+小鼠模型中表明，补充阿司匹林的饲料可以完全阻断具核梭菌相关的结肠肿瘤发生，可能是通过减少具核梭菌的原致瘤黏附素来实现。虽然我们需要开展更多研究来了解与阿司匹林相关的微生物脆弱性，但这项集体工作是未来如何以微生物组为信息的方式部署化学预防剂的一个例子。
结论和展望：
在过去20年中，微生物群在肿瘤发生中的作用引起了相当大的关注，但该领域仍然充满了相关观察和关联，其数量远远超过该领域的机制研究。随着人源化知生物小鼠模型的进展，现在已经有了更忠实地再现人类癌症遗传学和人类微生物组的临床前模型。然而，在这些研究中，人类饮食和环境暴露仍然是未充分探索的变量。不仅研究模型存在挑战，而且微生物组研究的患者材料收集也存在挑战，尤其是对于微生物量低的肿瘤。采集和保存外科肿瘤标本所需的时间可能会导致特定细菌的丧失，例如在氧气存在下死亡的专性厌氧菌。
本综述中讨论的许多最新发现阐明了微生物群与癌症的相互作用，其中一些为有前景的新型癌症疗法铺平了道路，并为微生物群相关癌症发生和进展的基础生物学提供了见解。然而，要使该领域取得进展，还有很多东西有待发现。随着微生物实体检测方法的改进以及微生物来源的小分子对人体生物学的影响，微生物组学在癌症的预防、检测、诊断和治疗方面具有巨大的潜力。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37400581/
参考文献：
[1] El Tekle G, Garrett WS. Bacteria in cancer initiation, promotion and progression. Nat Rev Cancer. 2023 Jul 3. doi: 10.1038/s41568-023-00594-2. Epub ahead of print. PMID: 37400581.
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