背景：
肿瘤的发生与肠道生态失调相关，粪便鸟枪法宏基因组测序可能为几种癌症的早期诊断提供一种无创方法。抗生素摄入量和肠道微生物群组成与预后的相关性促使研究者开发用于检测肠道生态失调的工具，以便对患者进行分层，并采取以微生物群为中心的临床干预措施。此外，自从免疫检查点抑制剂(ICIs)出现在肿瘤学领域以来，在开始治疗前确定可预测其疗效的生物标志物一直是一个未满足的医疗需求。之前的许多研究(包括本文描述的荟萃分析)阐明了这一问题，这些研究描述了肠道OncoMicrobiome标签(GOMS)。
简介：
2023年6月26日，来自法国巴黎-萨克雷大学的Laurence Zitvogel教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 78.8）杂志上发表题为“Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy”的文章[1]。在这篇文章中，作者讨论了各种亚型的癌症患者如何与看似无关的慢性炎症性疾病患者共享几个GOMS，而这些患者的GOMS又往往不同于健康个体。作者讨论了上述在不同癌症类型(808例患者)中与ICI临床获益或耐药相关的GOMS模式荟萃分析的结果，重点关注肠道生态失调的代谢和免疫学替代标志物，并提出了在免疫肿瘤学前瞻性临床试验决策中纳入GOMS的实用指南。
主要结果：
衰老和癌症中的微生物群。
癌症发病率随年龄增长这一事实已得到充分描述。关注一般人群个体微生物组特征的研究表明，与衰老相关的肠道微生物组模式的变化可能影响预期寿命。因此，“不健康老龄化”(定义为全因死亡风险增加的状态，与年龄、BMI、临床地点、自我感觉健康和/或充血性心力衰竭的诊断无关)的特征是某些类群(如拟杆菌属)的存在增加，独特的肠道微生物组特征的共享减少(即个体之间的更高多样性)和肠道微生物来源的外源性代谢物(例如，有毒苯丙氨酸和酪氨酸发酵产物)。相比之下，“健康老龄化”继续沿着一种独特的基于宏基因组的轨迹发展，这一轨迹始于成年期，并伴随着特定血浆微生物代谢物的增加，最终导致寿命延长。因此，健康的老龄化与某些吲哚的增加相关，这些吲哚是色氨酸的肠道细菌降解产物，通过与芳香烃受体和IL-10受体结合来介导免疫稳态。
与肿瘤发生相关的慢性炎症过程是不健康衰老的一个特征。许多晚期癌症患者有恶病质，这一过程涉及但不限于虚弱、肌少症和脂肪减少，从而导致全身性炎症。在小鼠中，肠道通透性增加先于类似过程。在癌症相关恶病质患者中，肠杆菌科成员(包括典型的促炎γ-变形菌纲和韦荣菌属)的数量往往较多。粪便短链脂肪酸(SCFAs)(更具体地说是乙酸盐)水平与健康相关的粪便分类成分相关，并且与炎症相关的钙卫蛋白呈负相关，但在癌症相关恶病质患者中往往降低。
肠道肿瘤微生物组标签。
肠道菌群在许多不同疾病的病程中受到调节，尤其是炎症性肠病(IBD)、代谢综合征、自身免疫性疾病和癌症。然而，由于微生物群的个体内和个体间差异、方法学问题、地理差异和许多其他混杂因素(包括遗传学、暴露组、生活方式和饮食)，健康或不健康肠道微生物组的通用标签难以识别。正如所解释的那样，慢性炎症过程引起的癌症相关应激性回肠病可能为粪便的独特分类组成偏离健康状态(GOMS)铺平道路。
荷兰微生物组项目(Dutch Microbiome Project, DMP)是一项三代前瞻性人群队列研究，包括>8000名来自荷兰北部的个体，他们提供了粪便和血液样本，分析了粪便分类组成和某些明确定义的表型之间的关联。DMP鉴定出9个核心物种(Subdoligranulum sp.，Alistipes onderdonkii, A. putredinis, Alistipes shahii, uniformis, Bacteroides vulgatus, Eubacterium rectale, Faecalibacterium prausnitzii和Oscillibacter sp.)，这些核心物种在95%的个体中形成了微生物共丰度网络的中心节点。令人惊讶的是，罹患看似无关疾病(如癌症、心血管疾病、代谢紊乱、胃肠综合征和精神健康障碍)的个体之间有一个共同的肠道微生物组特征。因此，这一独立于合并症的标签被称为健康的DMP肠道微生物组标签。这一标签与另一项广泛研究《肠道微生物组健康指数》(Gut Microbiome Health Index)中发现的属和种有86%相同。
GOMS和ICIs疗效的预测。
ICIs作为单药治疗或联合治疗方案的一部分，在多种肿瘤类型中彻底改变了癌症治疗。然而，只有少数患者从ICIs中获得长期临床获益。此外，由于ici作为免疫细胞抑制性信号通路阻滞剂的独特作用模式，其产生的免疫相关不良事件可能危及生命，因此在缺乏可靠的缓解生物标志物的情况下，可能限制其广泛应用(特别是在早期疾病患者中)。为了提高ICIs的治疗指数，促进接受ICIs的患者的临床管理，特别是在辅助或新辅助治疗的情况下，这些生物标志物的验证已成为优先考虑的问题。目前，只有3种生物标志物(PD-L1、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性和DNA错配修复(MMR)缺陷)被FDA批准，且性能有限。
在过去的十年中，随着流行病学证据表明抗生素对ICI的疗效产生负面影响，在不同的癌症类型中，特定的微生物分类与ICI的应答或耐药相关。在不同的研究中，在特定癌症类型中，有益或有害的细菌类群之间都有一些重叠，但这种重叠并不大，不能简单地用方法学方面的考虑加以解释。除了可能影响每种癌症类型ICI缓解GOMS稳健性的混杂因素之外，我们基于宏基因组的荟萃分析中纳入的每项研究都使用了不同的终点(如客观缓解率(ORR)、最佳缓解、无进展生存期(PFS)或OS)。在本文中，我们首先总结了主要在诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)或黑色素瘤的大队列(包括≥100例患者)中获得的结果，描述了与临床结局相关的稳健GOMS。其次，我们在接受抗PD-(L)1抗体联合或不联合抗ctla4抗体治疗的所有不同地理位置癌症患者中进行了首次荟萃分析，揭示了仅就ORR而言与ICIs应答或耐药相关的常见GOMS。
GOMS和免疫。
T细胞对共生菌的免疫应答在健康个体中普遍存在，提示这些细胞可能通过产生屏障保护性细胞因子参与肠道稳态，并可能构成一个相当大的病原体反应性T细胞池。在对健康志愿者进行的一项调查中，对于分析的几乎所有肠道细菌，肠道细菌反应性CD4+ T细胞的前体频率为每106个循环CD4+ T细胞40~500个细胞。肠道组织中细菌反应性T细胞的频率是循环中细菌反应性T细胞的3 ~ 8倍。微生物群反应性T细胞产生IL-2和TNF，并以各种组合共表达CCR7、CCR4、CD161和CCR6，其中一些还包括整合素β7和CCR9。当CD4+ T细胞对肠道微生物(如大肠杆菌、动物双歧杆菌、普氏梭菌、人雷氏杆菌或大豆瘤胃球菌)和对非肠道微生物(包括金黄色链球菌、结核分枝杆菌和真菌白色念珠菌)有反应性时，前者仅部分富集CCR4表达。与非肠道菌群反应性T细胞相比，肠道菌群反应性T细胞产生高水平的IFNγ、IL-17A和IL-2，而产生低水平的IL-22、GMCSF和IL-4。
多项证据表明，针对微生物抗原的体液应答在癌症患者中具有潜在的临床意义。如前所述，回肠黏膜受损是一些恶性肿瘤的最终特征，导致血清可溶性CD14和可溶性IL-1受体样1(也称为sST2)水平升高，而这两种均是肠屏障渗漏的替代标志物。在小鼠结肠癌模型中，针对肠道微生物的免疫反应参与了癌症的免疫监视。此外，与健康志愿者相比，CRC患者的B细胞对多种共生菌(主要是卵形拟杆菌、哈夫尼亚菌、异形弧菌和白色念珠菌)的增殖反应增加。
GOMS与代谢。
肠道微生物群功能已通过几种方法进行监测。利用宏基因组数据，我们根据京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes Orthology)注释了生物特异性基因命中。根据这些注释，我们使用通路分类的MetaCyc层次结构将每个样本的读长重构为代谢通路。研究者使用线性判别分析效应大小比较了有应答者和无应答者的命中次数，得到了截然不同的结果。
循环和瘤内细菌。
在过去的几年中，利用多重细菌16S核糖体DNA PCR测序技术，FISH和培养组学来获得物种水平的分辨率，已经在许多不同的癌症类型中确定了肿瘤微生物组的特征。这些研究有助于理解各种TME的相关细菌功能特征，以及细菌在肿瘤细胞和免疫细胞中的定位。肿瘤微生物群是否在肿瘤发生或转移过程中发挥致病作用，或者瘤内细菌是否反映了已形成肿瘤的局部免疫抑制和重叠感染，仍然是一个未解之谜。为了确定在接受ICI的患者中，瘤内微生物特征的临床相关性，本研究纳入了转移性黑色素瘤患者队列中的29个应答者和48个无应答者的细菌图谱。虽然应答组和无应答组的总细菌载量相似，但多个细菌类群的表现有显著差异，特别是韦龙菌科和γ-变形菌门与耐药性相关，这一点已经在GOMS中发现。
结论和展望：
在这篇综述中，我们旨在详细阐述微生物组为何以及如何获得作为当代肿瘤学免疫治疗疗效预测因子的资格。研究工作导致了几种GOMS的描述，这些GOMS可能成为几种癌症类型的预后和预测标志物。GOMS可能有助于预测抗PD-1抗体对晚期NSCLC患者的疗效，即使在PD- L1阴性的NSCLC患者中也是如此。早期证据提示，可能对免疫治疗产生应答的癌症患者具有与原型健康GOMS相同的肠道微生物群特征。这些发现的生物学和临床相关性需要验证。应仔细考虑混杂因素(如年龄、性别、合并症、合并症或ECOG评分)。通过将GOMS与其他独立调节ICI疗效的生物标志物(如PD-L1、DNA MMR、TMB、IL-8或某些代谢物等)结合，GOMS的预测能力可能会得到提高。目前正在荟萃队列和前瞻性研究中进行纳入这些预测因素的多变量分析。
根据肠道分类组成对临床结局的影响(至少在ICI和可能的CAR T细胞治疗后)，有必要在各种癌症类型、疾病分期和治疗线中前瞻性验证GOMS模式的稳健性。下一步包括计算包含必要和足够的分类群的评分，并设计用户友好和可操作的设备，以使用PCR监测其患病率和/或相对丰度。还应致力于开发健康或紊乱微生物群的替代标志物，例如代谢或微生物特异性体液和细胞免疫应答分类器。这些诊断工具应能够根据对ICI的应答情况以及癌症治疗和并发症期间粪便分类组成的动态变化对患者进行前瞻性分层。这样的策略可以帮助确定需要以微生物群为中心的干预措施的患者，从而改善癌症免疫监测，从而指导未来将这些干预措施与ICI联合应用的临床试验。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-023-00785-8
参考文献：
[1] Thomas AM, Fidelle M, Routy B, Kroemer G, Wargo JA, Segata N, Zitvogel L. Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jun 26. doi: 10.1038/s41571-023-00785-8. Epub ahead of print. PMID: 37365438.
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