Nature重磅：肠道微生物脂肪酸异构化调节上皮内T细胞

背景

人类肠道微生物群不断地将来自宿主和饮食的天然产物转化成许多生物活性代谢物。膳食脂肪是必需的微量营养素，经过脂肪分解释放出游离脂肪酸 (FAs)供小肠吸收。肠道共生细菌将一些不饱和脂肪酸 (例如亚油酸 (LA))修饰成各种肠道脂肪酸异构体，这些异构体调节宿主代谢并具有抗癌特性。然而，很少有人知道这种饮食-微生物FA异构化网络如何影响宿主的粘膜免疫系统。在这里，我们报道了饮食因素和微生物因素影响肠道LA异构体 (结合LAs (class))的水平，而LAs反过来调节在小肠中表达CD8αα的CD4+上皮内淋巴细胞 (IELs)的独特群体。单个肠道共生体中FA异构化途径的遗传消除显著降低了定生物小鼠中CD4+CD8αα+ IELs的数量。在转录因子肝细胞核因子4γ (HNF4γ)存在的情况下，CLAs的恢复增加CD4+CD8αα+ IEL水平。在机制上，HNF4γ通过调节白细胞介素-18信号传导促进CD4+CD8αα+ IEL发育。在小鼠中，T细胞中HNF4γ的特异性缺失导致肠道病原体感染的早期死亡。我们的数据揭示了细菌FA代谢通路通过调节CD4+CD8αα+CD4+T细胞的相对数量在控制宿主上皮内免疫稳态中的新作用。

简介

2023年6月28日，来自中国科学院的Xinyang Song及其团队在Nature (IF: 64.8)杂志上发表名为Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells的研究[1]。

主要结果

肠道FAs诱导CD4+CD8αα+ IELs

在本研究中，我们发现膳食LA的肠道细菌结合通过TF HNF4γ促进了CD4+CD8αα+ IELs的诱导。我们证实了虽然小鼠肠道CD4+CD8αα+ IELs的水平在不同的胎鼠之间有差异，但CD4+CD8αα+ IELs主要存在于特定病原体 (SPF)小鼠的小肠上皮内区域，而不是无菌 (GF)小鼠的小肠上皮内区域。小肠是吸收膳食营养的主要器官，生长因子小鼠的小肠内不存在CD4+CD8αα+ IELs。因此，我们提出，小肠中的细菌通过改变宿主饮食中的代谢产物促进了CD4+CD8αα+ IELs的诱导。我们比较了高营养饮食和低营养饮食喂养的SPF小鼠的小肠CD4+ IELs为CD8αα+的百分比。喂食最低量饮食的SPF小鼠小肠各部分的CD4+CD8αα+ IELs水平均显著低于喂食富含营养饮食的SPF小鼠 (图1a)。饮食对CD4+CD8αα+ IELs比例的影响仅限于小肠 (十二指肠、空肠和回肠)，未观察到盲肠或结肠 (图1a)。这一发现表明，膳食来源的分子或由宿主或其微生物共生体修饰的膳食分子可能对小肠中CD4+CD8αα+ IELs的诱导至关重要。

CLAs通过HNF4γ诱导CD4+CD8αα+ IELs

我们注意到CD4+CD8αα+ IELs也表达了组织稳态和抗菌反应的重要因子，例如Areg、Mmp25、Ido1和Zg16。组织驻留的IELs通过TF的差异表达来适应其位置，我们在回肠CD4+CD8αα+ IELs中寻找这样的TF元件 (图3a)。在我们的RNA测序热图中，我们注意到CD4+CD8αα+ IELs选择性地表达了两种核受体：HNF4α和HNF4γ (图3a)。据报道，这两种受体是肠上皮细胞FA代谢的关键调节因子。对小鼠组织中两种FA相关核受体表达的比较表明，HNF4α在整个胃肠道中高表达，而HNF4γ主要在小肠中表达。因此，我们探索了HNF4α和HNF4γ是否调节回肠CD4+CD8αα+ IEL稳态。与最近的一项报告一致，肠上皮细胞 (IEC)内源性HNF4α仅调节天然IEL区室，而不影响回肠CD4+CD8αα+ IEL的水平。

CLA-HNF4γ轴调节肠道感染

据报道，CD4+ CD8αα+ IELs可维持肠道稳态，这些IELs表达抗感染和屏障修复功能的标志性基因。我们研究了CLA-HNF4γ级联是否调节鼠伤寒沙门菌 (STm)感染模型的肠道炎症反应。如补充CLA和BA所见，在喂食最低量饮食的小鼠中，膳食补充CLA恢复了回肠CD4+ CD8αα+ IELs (图5a)。此外，给予补充CLA的最低量饮食的小鼠对STm感染的抵抗力与喂食营养丰富饮食的小鼠一样 (图5b)，而仅喂食最低量饮食的小鼠显示出死亡率增加 (图5b)、严重的上皮破坏 (图5c)、高血清炎性细胞因子水平 (图5d,e)和细菌向非肠道器官的播散增加 (图5f)。正如预期的那样，在控制STm感染方面，CD4+ T细胞中的HNF4α信号传导是可控性的 (图5g,h)。然而，Hnf4g缺陷的小鼠比同窝的小鼠更容易受到STm感染 (图5i,j)， CD4+ T细胞中的HNF4γ信号通路也显示出在STm感染中发挥保护作用 (图5k,l)。

结论及展望

小肠是宿主摄取营养的主要部位。肠道共生菌通过将膳食中的叶酸生物转化为叶酸异构体 (如CLAs)来促进宿主代谢。CLAs是调节宿主能量平衡并具有抗癌特性的重要分子。然而，这种饮食微生物FA异构化网络影响黏膜免疫系统的机制在很大程度上是未知的。鉴于FA衍生物的复杂性，我们的研究表明肠道CLAs是通过HNF4 γ介导的IL-18受体信号通路维持健康CD4+ CD8αα+ IEL池的重要分子因子。肠道细菌产生的CLAs在保护宿主免受感染方面的生理相关性需要进一步研究。然而，我们的数据表明，在小鼠中，下游CLA-HNF4γ信号通路的缺失增加了对肠道病原体感染的易感性。我们观察到许多LA异构酶阳性细菌是小肠定植菌。因此，有趣的推测是，调节小肠内CD4+ CD8αα+ IEL的机制是在某些肠道共生菌中共享的。我们的研究揭示了宿主如何将微生物来源的营养信号整合到粘膜界面的第一道防御系统中。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06265-4

参考文献

1.Song Xinyang,Zhang Haohao,Zhang Yanbo et al. Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells.[J] .Nature, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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