背景
癌变是一个复杂的进行性细胞自主过程，由 (epi)遗传不稳定细胞驱动，这些细胞有可能获得表型特征，使它们能够破坏局部组织屏障，并产生慢性炎症过程，最终形成称为癌症的疾病组。从更“生态”的角度来看，癌症包括它们对局部和远处系统的恶意利用，包括自噬机制、衰老、代谢、免疫、克隆性造血、内分泌和神经网络，以及局部和肠道微生物群。事实上，许多与癌症相关的病理生理疾病 (称为合并症，即全身性炎症、肥胖、肺和肝功能障碍、衰老相关异常、恶病质和心脏和循环衰竭)，以及特定的抗肿瘤治疗及其合并症，可以直接或间接地聚合在一起，通过前驱环路改变肠道屏障的完整性和肠道微生物生态系统的分类组成 (图1)。在这篇综述中，我们描述了与健康个体相比，在晚期癌症患者中观察到的肠道微生物群的组成差异 (此处称为肠道微生物群签名 (GOMS))，并总结了关于它们对癌症相关状态的影响以及它们在癌症免疫治疗中作为生物标志物的效用的当前知识，重点是免疫检查点抑制剂 (ICIs)。
简介
2023年6月26日，来自意大利特伦托大学的Andrew Maltez Thomas及其团队在Nat Rev Clin Oncol (IF: 78.8)杂志上发表名为Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy的研究[1]。
研究亮点
1、肿瘤发生可引起与肠道生态失调相关的应激性回肠病 (以肠内分泌细胞的异位累积以及交感神经和胆碱能信号之间的失衡为特征)。
2、研究肠道微生物群失调与微生物组织定植或感染之间的关系，可为胰腺癌和尿路上皮癌等多种癌症的病因学、预防和治疗提供新的见解。
3、癌症患者与以健康相关和慢性炎症相关疾病之间的共生菌失衡为特征的看似无关疾病患者具有相同的肠道微生物组特征。
4、在过去10年中，研究人员发现了不同癌症组织类型之间具有共同特征肠道微生物群落特征 (GOMS)。
5、GOMS是一种有前景的、无创的、经济有效的肿瘤早期诊断方法。GOMS是免疫检查点抑制剂耐药的候选预测因素。
主要结果
肠道微生物群落特征
肠道微生物群在许多不同疾病的过程中受到调节，最具体的是炎症性肠病(IBD)、代谢综合征、自身免疫性疾病和癌症。然而，健康或不健康肠道微生物群的普遍特征很难识别，因为微生物群的个体内部和个体之间的差异、方法学问题、地理差异和许多其他混杂因素，包括遗传、暴露、生活方式和饮食。如上所述，由慢性炎症过程引起的癌症相关应激性回肠病可能为粪便的独特分类组成铺平了道路，显示出与健康状态 (GOMS)的偏离。
结直肠癌
在过去的十年中，在流行病学证明抗生素对ICIs疗效的负面影响之后，特定的微生物分类群与不同癌症类型对ICIs的反应或耐药有关。在各种研究中发现，在特定癌症类型中有益或有害的细菌分类群之间存在一些重叠，尽管这种重叠程度不大，不能简单地用方法学上的考虑来解释。除了可能影响每种癌症类型ICI-反应GOMS稳健性的混杂因素外，我们基于宏基因组的荟萃分析中包含的每项研究都使用了不同的终点 (如客观缓解率 (ORR)、最佳缓解、无进展生存期(PFS)或OS)。在这里，我们首先总结了在诊断为非小细胞肺癌 (NSCLC)或黑色素瘤的大规模队列 (包括100名患者)中获得的发现，描述了与临床结果相关的强大GOMS。其次，我们对所有接受抗PD-(L)1抗体 (含或不含抗CTLA4抗体)治疗的癌症患者进行了首次荟萃分析，揭示了仅从ORR角度来看与ICIs反应或耐药相关的常见GOMS (图3)。
不同癌症类型的反应
总之，随着接受这些药物的患者数量的增加，对能够预测ICIs反应的GOMS的需求也在增加。值得注意的是，来自无癌症个体和应答者的GOMS可能有一定程度的重叠，来自癌症个体和无应答者的GOMS之间也存在类似的情况。总的来说，增加单个队列的样本量，提供长期随访 (1年PFS或OS数据)，标准化队列协议，使用更系统的综合分析以及数据共享是识别对ICIs反应的生物标志物的必要条件。
循环和肿瘤内细菌
在过去的几年中，利用多重细菌16S核糖体DNA PCR测序技术、FISH和培养组学在许多不同类型的癌症中进行了肿瘤微生物组的表征，以获得物种水平的分辨率。这些研究有助于了解每种TME的相关细菌功能特征以及细菌在癌症细胞和免疫细胞中的细胞内定位。肿瘤微生物群是否在肿瘤发生或转移过程中起因果作用，或者肿瘤内细菌是否反映了局部免疫抑制和已建立的肿瘤的重复感染，仍然是一个悬而未决的难题。为了确定接受ICIs患者肿瘤内微生物特征的临床相关性，本研究包括转移性黑色素瘤患者队列中29名应答者和48名无应答者的细菌图谱。虽然应答者和无应答者的总体细菌负荷相似，但多个细菌分类群具有显著不同的代表性，值得注意的是韦荣氏菌科和γ-原生菌与耐药性相关，正如已经在GOMS中发现的那样。
结论及展望
在这篇综述中，我们旨在详细阐述微生物组为何以及如何获得作为当代肿瘤学免疫治疗疗效预测因子的资格。研究工作导致了几种GOMS的描述，这些GOMS可能成为几种癌症类型的预后和预测标志物。GOMS可能有助于预测抗PD-1抗体对晚期NSCLC患者的疗效，即使是在PD-L1阴性的NSCLC患者中。早期证据提示，可能对免疫治疗产生应答的癌症患者具有与原型健康GOMS相同的肠道微生物群特征。这些发现的生物学和临床相关性需要验证。应仔细考虑混杂因素 (如年龄、性别、合并症、合并症或ECOG评分)。通过将GOMS与其他独立调节ICI疗效的生物标志物 (如PD-L1、DNA MMR、TMB、IL-8或某些代谢物等)结合，GOMS的预测能力可能会得到提高。目前正在荟萃队列和前瞻性研究中进行纳入这些预测因素的多变量分析。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41571-023-00785-8
参考文献
1.Thomas Andrew Maltez,Fidelle Marine,Routy Bertrand et al. Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2023, undefined: undefined.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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