Nature 子刊：西湖大学裴端卿团队揭示 OSCA/TMEM63 通道机械灵敏度中的机械耦合机制

机械敏感（MS）离子通道是一种无处不在的分子力传感器，可感测来自周围双层的力。这些通道中的结构多样性表明，力传感的分子机制遵循独特的结构机制。

2023 年 7 月 4 日，西湖大学裴端卿团队在 Nature Communications 发表题为 A mechanical-coupling mechanism in OSCA/TMEM63 channel mechanosensitivity 的研究论文，该研究确定了植物和哺乳动物 OSCA/TMEM63 蛋白的结构，能够识别机械转导的必需元素，并提出在 OSCA/TMEM63 机械感觉中假定的结合脂质的作用。

简而言之，由二聚体界面产生的中心腔耦合每个亚基并通过调节脂质调节二聚体 OSCA/TMEM63 通道机械敏感性，而孔的胞质侧由阻止离子渗透的塞状脂质门控。总之，该研究表明 OSCA/TMEM63 通道的门控机制可能结合了 MscS 和 TRAAK 通道的「脂质门控」机制的结构方面以及 TMEM16 家族的钙诱导门控机制，这可能为 TMEM16/TMC 超家族的结构重排提供见解。

力敏感蛋白能够对机械力做出反应，因为机械力打破了构象能屏障，使它们能够将力转化为细胞信号。力敏蛋白的主要类型之一是力敏感（MS）离子通道。MS 通道感应机械力，随后将其转换为电信号。它们广泛分布在原核和真核生物界中，是许多机械感觉过程的分子基础的核心。大多数 MS 通道具有从周围双层传递力的能力，被称为脂质力的概念。尽管这些离子通道家族的结构截然不同。因此，MS 通道很可能已经发展出独特的分子机制来感知机械力。

OSCA/TMEM63 通道是最近发现的一类固有力敏感通道。该系列通道从酵母到人类都是保守的，在植物渗透感测、昆虫食物质地感应、小鼠听力和大脑功能起着重要作用。来自拟南芥的 OSCA/TMEM63 通道的结构与 TMEM16 超家族有相似之处，包括钙激活阴离子通道和钙激活乱码酶。在 TMEM16A 通道中，钙离子与孔内衬 M6 螺旋的细胞质段结合，从而触发阴离子流过细胞膜。OSCA/TMEM63 通道还与 TMC 蛋白具有结构相似性，TMC 蛋白在听觉系统中发挥关键作用，也可能作为脂质紊乱。因此，研究这些通道的门控循环不仅有助于剖析 OSCA/TMEM63 通道门控和功能的分子机制，而且可能为理解其他结构相似的蛋白质提供重要线索。

该研究表明 OSCA 通道的机械敏感哺乳动物同系物 TMEM63A/B 通道在净化环境中是单体通道，这表明 OSCA/TMEM63 通道核心结构的一个亚基可能足以形成 MS 通道。TMEM63A 孔的胞质侧被脂质状密度堵塞，该密度需要移动以允许离子渗透。为了观察 OSCA 通道的孔隙区域是否存在相似的脂质样密度，研究者求解了拟南芥 OSCA1.1（AtOSCA1.1）通道在脂质环境中的结构。通过这样做，不仅在孔下确定了相似的脂质样密度，还观察到两个假定的溶脂分子的插入使中央腔延长，导致 M0 和 M6 的运动，为通道激活提供了途径。

OSCA/TMEM63 通道的假定机械耦合机制（图源自 Nature Communications）

该研究在压力敏感性较低的同源物 AtOSCA3.1 中发现了类似的扩展和收缩状态。此外，AtOSCA3.1 在收缩状态下的二聚体界面被每个单个亚基通过 M5 和 M6 连接体之间的相互作用「锁定」，这可能在激活过程中提供了一个额外的能量障碍。这些结果表明，由二聚体界面创建的中央腔耦合每个亚单位，并调节 OSCA 通道的机械敏感性。综合研究数据，OSCA/TMEM63 通道的门控机制可能结合了 MscS 和 TRAAK 通道的「脂质门控」机制和 TMEM16 家族的钙诱导门控机制。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-39688-8

转自：“丁香学术”微信公众号

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