不到1周，发完Science，再发Nature Synthesis！中国青年学者一作

通过镍催化敏化电子转移进行自由基硫酯化反应

甲基硫代酯类不仅存在于天然产物和药物分子中，而且在生物合成中也是重要的合成前体。制作甲基硫酯分子的经典方法通常依赖于亲电酰基化合物与亲核甲硫醇钠或甲硫醇之间的多步合成或取代反应。然而，这些方法受到这两种亲核物不良化学性质的困扰（图1b）。已报道的方法可以形成有限的硫代酯，但甲基硫代酯的合成仍然具有挑战性。因此，广泛兼容底物、易于操作且生物相容性好的甲基硫代酯类化合物的合成方法尚处于开发阶段，但需求量很大。

在这里，明斯特大学Frank Glorius教授课题组联合武汉大学戚孝天教授和基尔大学的Friedrich Temps教授课题组共同描述了镍催化敏化电子转移的自由基交叉硫酯化过程的发展。该策略可以产生多种甲基硫代酯类化合物。这种催化模式具有高化学选择性、良好的官能团耐受性和优异的可扩展性。更重要的是，作者发现各种药物和氨基酸都能在该体系中成功官能化。实验研究、纳秒瞬态光谱分析和密度泛函理论计算揭示了光催化电子转移、能量转移和镍催化在该自由基硫酯化反应中的重要作用。相关成果以“Radical thioesterification via nickel-catalysed sensitized electron transfer”为题发表在《Nature Synthesis》上，第一作者为中国学者Huamin Wang，Zhao Liu.为共同一作。

值得一提的是，2023年7月6日，德国国家科学院院士、德国明斯特大学的Frank Glorius教授和中国科学院外籍院士，新西兰Erskine院士，美国艺术与科学院院士，国际量子分子科学院院士，美国国家科学院院士，加利福尼亚大学K. N. Houk教授通过光催化引发的自由基策略，以及利用激发态的吖啶鎓盐{[Acr-Mes2]+[BF4]-}*精确激活噻形成高活性的自由基阳离子中间体的特性，发展出了在温和的条件下选择性地进行BCB插入噻吩的扩环反应。相关工作以“Dearomative ring expansion of thiophenes by bicyclobutane insertion”为题，发表在Science上。第一作者为Huamin Wang，Huiling Shao和Ankita Das为共同二作。

反应条件评估

为了评估这种多催化假设，本文选择了4-苯基丁酸和DMDS作为反应物。以NiBr2(diglyme)和Ir[dF(CF3)py2(dtbbpy)][PF6][Ir-F]为助催化剂，以三苯基膦(PPh3)和吡啶为添加剂，可以得到产率为95%的硫代甲酯(3)（图2a）。进一步研究了其他重要反应参数的影响。在没有镍催化剂的情况下，反应产率大幅下降。同样，在没有光催化剂或可见光照射的情况下，也没有观察到所需的产物。进一步筛选发现，PPh3在这一转化过程中起着至关重要的作用。此外，在没有吡啶的情况下，产物的得率为80%（图2a）。增加PPh3的用量不会影响反应产率，而当PPh3用量较少时，产率会大幅下降。此外，改变DMDS的用量对反应效率没有明显影响。镍催化剂用量的增加或减少都会导致反应产率降低。此外，其他镍催化剂也可用于该方案，但是效率较低。

机理研究

为了提供机理细节以支持所提出的催化循环，作者进行了Stern-Volmer发光淬灭实验。如图3a所示，激发的光催化剂可以被PPh3或DMDS淬灭，这支持了作者的假设。然后，这一多催化过程在TEMPO存在下被完全抑制，揭示了自由基过程可能参与其中（图3b）。硫代甲基自由基被(2-环丙基烯丙基)苯(4)捕获，没有观察到酰基自由基。该探针实验进一步表明该体系中存在自由基中间体（图 3c）。随后的对照实验表明，在没有镍催化剂或PPh3的情况下，DMDS(2)可以形成硫自由基（图3c）。此外，还评估了各种三重敏化剂（图3d）。甲硫基产物的产率与三重能而不是光催化剂的氧化还原电位相关，这意味着二硫化物硫甲基自由基的生成可能是由EnT促进的。

DFT研究

为了获得更多的机理认识，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算来研究羧酸的甲基硫代自由基酯化反应。首先，计算结果表明，硫代甲基自由基通过单ET活化PPh3的能动性为28.9 kcal mol-1，表明SET途径在热力学上是不可行的，这进一步支持了激发态光敏剂活化PPh3的合理性。随着PPh3和硫代甲基自由基活化的提出,作者开始关注羧酸甲基硫酯化的具体反应途径,尤其是C(酰基)-O的活化机理。

如图4a所示，羧酸阴离子与PPh3自由基阳离子的结合导致复合物7的形成。计算得到的Mulliken原子自旋群显示络合物7是以磷为中心的自由基物种。从络合物7开始，C(酰基)-O的活化可以通过磷自由基7（通过TS-1）的β-裂解来实现，从而产生酰基8和三苯基膦氧化物。在镍催化剂存在下（图 4b），溴化镍(I) 可通过形成三重硫代甲基镍(II)络合物来稳定硫代甲基自由基。随后，硫代甲基镍(II)络合物可进一步捕获磷自由基，并形成稳定的二重镍络合物。

结论

综上所述，作者报道了一种镍催化敏化ET策略，该策略具有化学选择性高、底物范围广、反应条件温和、官能团耐受性好等特点。重要的是，该体系成功地官能化了多种药物和氨基酸。这种方案的简单可扩展性和合成效用分别通过克级合成和产品应用得到证明。从机理上讲，光诱导ET、能量转移和镍催化的成功结合在这种双组分自由基脱氧硫化中起着至关重要的作用。因此，作者预计这种多种催化体系的组合将在合成化学及其他领域有着广泛的应用。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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