由生物膜体系相分隔的病理区室中的氧化还原氛围通常与正常健康组织不同；例如，不同于健康组织的常氧氛围，乏氧瘤中通常含有过度表达的H2O2和还原型谷胱甘肽（GSH），含量远高于正常组织。利用过渡金属化合物诱导芬顿反应等过程，识别并消耗这些过表达的氧化还原物种成为肿瘤诊疗的重要策略；通过在体外施加光等穿透性外场，可对内吞入生物区室中的金属配合物或纳米型光敏剂的芬顿活性进行远程调控。然而，经静脉注入的光芬顿催化诊疗材料通常难以在病理区室中精准富集，而是广泛分布于各组织和器官；同时，光等贯穿性外场也难以精准区分病理组织边界；这些因素严重影响了光芬顿催化诊疗的区位精准性并可能导致对于健康组织的光毒性。
图1. 具有单向电子转移和棘轮式逻辑态转换的“染料-铜”配聚物光芬顿诊疗材料的设计
生命系统通过类似于布尔逻辑的跨膜信号传导和随后的细胞内催化信号放大等复杂的反馈回路来对膜区室内的氧化还原氛围进行的远程调控。我们设想：如能学习并简化上述生物体系的布尔逻辑，并将氧化还原逻辑态的切换机制融入光芬顿催化诊疗材料的结构设计中，则有助于实现诊疗材料对于病理生物区室的精准识别、并规避在靶标区室之外启动高毒性的光芬顿反应。为降低介入诊疗的系统毒性，无论有光与否，诊疗材料在健康组织中都应呈现芬顿惰性的OFF态；当进入具有过表达的特征性氧化还原物种如GSH时，诊疗材料应被解锁至SERVO态（待机状态）；当处于SERVO态的诊疗材料接触到贯穿的光辐照时，进一步切换高芬顿活性的为ON态，并催化区室中过表达的H2O2降解为具有高毒性的羟基自由基（•OH）等活性氧物种（ROS），诱导癌细胞凋亡。为实现以上功能，逻辑门式诊疗材料应该在化学、光双重氧化还原信号刺激下，发生单向、棘轮式的逻辑态转，并能够在一轮芬顿反应结束后，重回初始态。
图2. “染料-铜”配聚物光芬顿诊疗材料Cu-PDPA•+的结构和光电性质表征
受分子电子器件启发，诊疗材料氧化还原逻辑状态的单向、棘轮式型变化可转译为类似光电二极管的单向电子转移行为，这可能通过氧化还原逻辑模块之间链接结构的空间和电子各向异性结构调控来实现。显见，此类功能对于分子基器件的结构设计提出了很高要求。对于经典的电子给体、受体D-A型氧化还原活性分子器件来说，逻辑态转换系由D/D.+，A/A.-等多重稳态间内部电子传递、以及与瘤内氧化还原物种的外部电子传递进行驱动。然而，在溶液相环境中，D-A型分子器件不可控的分子内构象变化和分子间热运动和自由碰撞，会导致不兼容的氧化还原态之间的分子内/分子间电子转移，造成逻辑信息的丢失。至今，基于溶液相的分子基氧化还原逻辑材料仍未见于报道。作为具有长程有序性的新型非均相材料，金属有机框架MOF/配位聚合物CP能够负载对于光等外场具有响应能力、对芬顿反应具有催化能力的染料、过渡金属离子等D/A模块；非均相化能够避免不同逻辑态的分子间电子转移引起的信息丢失问题；染料-过渡金属等D-A链接的各向异性特征对于框架内电子转移的单向性和逻辑态转换的棘轮式特征至关重要。
图3. “染料-铜”配聚物Cu-PDPA•+的在体外化学模拟条件下的逻辑态转换及光芬顿催化
大连理工大学段春迎教授领衔的“超分子化学与催化”团队，长期致力于利用“酶模拟”、“生物启发”策略，开发金属有机框架/配位聚合物等限域型光催化体系，并应用于含惰性键的小分子活化和高效、高选择性转化。针对基于Marcus理论的均相光催化中，反应物随机碰撞，多条电子转移路径并存，自由基等单电子物种活性和反应选择性难以调控等基础性问题，团队成员张铁欣副教授等在本团队前期研究成果基础上，受酶中电子传递链和分子电子器件的启发，开发基于金属有机框架/配位聚合物的“定向电子转移”光催化体系，构筑染料光敏模块及过渡金属催化模块的“高极性”和“扭曲共轭”链接模式（Nat. Commun., 2020, 11, 5384），有效调控电子结构，将特定反应所需求的激子传递、电荷转移通路预置其中，综合调控激子、电荷转移的方向性和效率、及自由基等活性物种的反应性，抑制高价金属离子对于染料激发态的猝灭，规避均相不可控热运动和自发碰撞造成的消耗性过程；在芳烃三氟甲基化（Nat. Commun., 2018, 9, 4024）、碳杂原子偶联、烯烃双官能化、双自由基偶联（Chem. Commun., 2021, 57, 12812-12815）等高附加值转化中、实现迥异于均相光催化的反应调控机制和选择性（Coord. Chem. Rev., 2019, 380, 201-229）。
图4. “染料-铜”配聚物Cu-PDPA•+在体外细胞实验中的逻辑态转换，及在荷瘤小鼠模型中低系统毒性的光芬顿催化乏氧瘤诊疗
我们通过合理的设计，向配聚物/金属有机框架内同时引入具有Cu1+/Cu2+双稳态的铜离子和中性PDPA /自由基正离子PDPA•+双稳态的四羧酸苯基酚嗪染料光敏剂配体PDPA，利用酚嗪配体PDPA前线轨道的空间分离特性，构筑 “染料-铜”之间类似于“D-二极管-A”的各向异性链接模式；进而利用配位聚合物的空间强制，使得该各向异性链接的“扭曲”型构象得以稳定化，维持各向异性的电子结构。我们设计并合成了一种稳定的吩嗪基自由基正离子型配体H3PDPA•+，并将其与Cu2+构筑了一例处于氧化态的自由基正离子型配聚物/金属有机框架Cu-PDPA•+。并从体外模拟的类瘤化学环境、体外乏氧瘤细胞、小鼠乏氧瘤原位注射/尾静脉注射，这三个层面上，对上述配聚物诊疗材料的可控逻辑态转换和区室选择性的光芬顿催化进行了实验，并验证了实验设计。当进入癌细胞后，Cu-PDPA•+可以被细胞微环境中过表达的GSH还原，转变为高毒性的还原态，原位生成的中性PDPA光敏片段不仅可以直接与H2O2反应生成相应的ROS，还可以发生光诱导的配体向金属节点的电子转移（LMCT），从而在癌细胞内原位生成Cu(I)物种，引发强烈的类芬顿反应产生ROS。因此，Cu-PDPA•+的多重稳态和多重刺激响应的特点使其既能够在瘤外表现出低系统毒性，又能够在肿瘤特征微环境中消耗GSH和 H2O2，生成•OH，发挥出协同的ROS治疗效果。
本工作发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202219172，并被审稿人评议为“高度重要的金属有机框架基分子器件Highly important work of molecular device based upon MOF”；本文主要工作由本团队博士后史雨生博士完成，通讯作者为张铁欣副教授，共同通讯作者为美国麻省大学医学院Gang Han教授和本团队段春迎教授，本研究得到国家自然科学基金委重大研究计划、国际合作重点项目、面上项目，111引智基地项目等的大力支持；在此特别鸣谢中国科学院福建物构所和美国麻省大学医学院等合作单位对本文的关键支持！
作者简介：
张铁欣
http://faculty.dlut.edu.cn/zhangtiexin/zh_CN/index.htm
段春迎
http://faculty.dlut.edu.cn/Chunying_Duan/zh_CN/index.htm
https://sklcc.nju.edu.cn/rygc/yjry/20230227/i239349.html
参考文献：
Yusheng Shi†, Peiyuan Wang†, Mochen Li, Tiexin Zhang,* Gang Han,* and Chunying Duan*; A Diode-Like Dye-Cu Anisotropic Junction in a Coordination Polymer as a Logic State Ratchet for Intratumor Redox Photomodulation; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202219172.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202219172
转自：“高分子科学前沿”微信公众号
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