【Nature】自己杀死自己！研究筛选到选择性杀线虫剂让植物线虫病害“自杀”！

近日，Nature上的文章Selective control of parasitic nematodes using bioactivated nematicides。通讯作者是来自加拿大多伦多大学的Peter J. Roy教授和他们组内的Andrew R. Burns研究员。Andrew R. Burns教授的课题组主要关注新型药物先导化合物以及环境安全型杀虫剂的开发。

植物寄生性线虫是造成农作物损失的重要原因之一，但是目前的常用杀虫剂对这些线虫的选择性较差，且新开发的许多杀线虫剂仍然存在对其他物种以及环境的毒害作用，所以发展新型的杀线虫剂是迫在眉睫的事情。在本文中，作者从化合物库中筛选并优化得到了一种生物活化的选择性杀线虫剂。

首先，作者在能够干扰实验室中秀丽隐杆线虫生长的化合物库中筛选得到三种含有6-苯基咪唑噻唑支架的化合物selectivin-A/B/C，他们对真菌、鱼、昆虫和人类细胞的毒害杀伤作用极低，但能够特异性地杀死多种线虫物种。同时，一些对目前主要杀线虫剂具有抵抗作用的突变线虫无法抵抗selectivin的杀伤效果，说明selectivin通过非传统的直接杀伤机制来杀死线虫。考虑到一些化合物可以通过生物体内的代谢转化为有毒的代谢物，作者猜测selectivin可能在线虫体内被关键的代谢酶微粒体细胞色素P450酶（CYP）代谢活化，并进一步产生杀伤作用的代谢物来发挥功能。通过基因敲除CYP相关酶EMB-8的手段破坏CYP酶的功能后，线虫对selectivin具有了抵抗力，证明了selectivin是一种生物活化的杀线虫剂。

作者进一步分离发现了4种selectivin代谢物，他们在CYP酶被破坏后水平明显下降。通过HPLC-ESI-MS对他们的结构进行分析，并和线虫内已知的一些解毒代谢途径中的代谢物特征进行对比，作者最终认为selectivin经酶活化后产生的亚砜代谢物会在线虫体内积累，无法被线虫内去除有毒亲电硫氧化物的途径所代谢解毒，从而导致线虫死亡。N-乙酰半胱氨酸乙酯和selectivin共同处理导致selectivin对线虫的杀伤性下降，这一结果也支持了上述观点。后续作者通过RNAi筛选了60种秀丽隐杆线虫的CYP酶，并发现cyp-35c1在selectivin活化中发挥最重要的功能。这种生物活化的特性也使得Selectivin对线虫有高选择性，在其他几种昆虫或酵母中，它主要以原始形式积累、仅少量被转化成其他形式的代谢物。

由于Selectivin的选择性和生物活性，作者以这个结构为基础进行了进一步筛结构优化筛选，并和商品化的杀线虫剂进行对比，检测他们在土壤环境中治疗番茄幼苗上根结线虫的效果。作者从中发现Selectivin- A/E是最有效的两种生物活化杀线虫剂；和商品化杀线虫剂进行对比，Selectivin-E对一些非目标线虫、有益线虫以及其他物种的副作用更小，说明它有潜力作为下一代的杀线虫剂。作者也对根结线虫的CYP酶进行了筛选，发现Selectivin-A会被CYP4731A3激活，Selectivin-E则可能被一些未被表征或者测试的CYP酶激活。这些结果为后续开发CYP酶介导的生物活化杀线虫剂提供了更多支持。

总之，本文作者确定了一类生物活化的高选择性杀线虫剂。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06105-5

原文引用：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06105-5

来源：王初课题组

转自：“iPlants”微信公众号

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