Science Advances | 华南理工大学边黎明/张琨雨发现热休克蛋白信号转导对癌细胞致瘤性的机械调控作用

众所周知，肿瘤的发生在很大程度上取决于肿瘤微环境（TME）的生物物理因素，包括细胞外基质（ECM）的硬度。细胞和组织水平上偏离机械稳态与发育异常和癌症有关。由于肿瘤ECM的交联增加，肿瘤通常比正常组织更硬。此外，癌细胞的增殖导致ECM对周围基质组织变形和肿瘤高硬度所产生的肿瘤体积膨胀产生抵消性抵抗，从而建立瘤内应激，进一步促进肿瘤的进展。然而，三维（3D）TME中机械应力条件促进癌细胞肿瘤发生的分子机制尚不清楚。

2023年7月7日，华南理工大学边黎明及张琨雨共同通讯在Science Advances 在线发表了题为“Mechanical manipulation of cancer cell tumorigenicity via heat shock protein signaling”的研究论文，该研究揭示热休克蛋白信号转导对癌细胞致瘤性的机械调控。刚性肿瘤基质的生物物理线索在癌细胞恶性肿瘤中起着关键作用。研究者报告称，刚性约束的癌细胞在刚性水凝胶中表现出强劲的球体生长，对细胞施加了巨大的限制应力。

应激条件通过瞬时受体电位香草醛4-磷脂酰肌醇3激酶/Akt轴激活了Hsp（热休克蛋白）-信号转导子和转录激活子3信号转导，从而上调癌细胞中干细胞相关标记物的表达，然而，在软水凝胶或硬水凝胶中培养的癌细胞中，这些信号活性受到抑制，这些水凝胶可以缓解压力或抑制Hsp70。这种基于三维培养的机制调控增强了移植后动物模型中癌细胞的致瘤性和转移性，药物抑制Hsp70提高了化疗的抗癌效果。总之，从机制上讲，该研究揭示了Hsp70在机械应激条件下调节癌细胞恶性程度的关键作用及其对癌症预后的影响——癌症治疗的相关分子途径。

应激诱导型热休克蛋白70（Hsp70）是一类通过缓冲蛋白毒性损伤（如热应激和机械应激）而使细胞存活所需的分子伴侣。先前的研究表明，Hsp70在血管平滑肌细胞和椎间盘细胞中的表达升高是对机械应力的反应。另一份报告表明，小鼠乳腺癌细胞中缺乏Hsp70会导致宿主小鼠的肿瘤发生和转移不良。这些发现表明，Hsp70可能在调节癌细胞对机械应力的致瘤性方面发挥关键作用。然而，据研究者所知，以前没有研究过机械诱导癌细胞中Hsp信号激活的分子机制。

基于水凝胶的三维培养系统有望在体外构建能够再现实体肿瘤独特生理和病理特征的癌症球体。具有可调生物物理性质的水凝胶的交联聚合物网络可以定制以重建仿生微环境。这些系统能够产生具有明确的生物化学和生物物理特性的肿瘤等效物，这有助于阐明肿瘤发病机制。然而，制造具有可调机械性能的水凝胶，同时控制其他一致的参数，是解耦TME对癌细胞发育施加的机械线索影响的关键。

不同刚度水凝胶对癌细胞的压缩侧限应力差异及其对癌症球体生长的影响（图源自Science Advances ）

透明质酸（HA）是ECM中普遍存在的成分之一，对非特异性酶活性具有高稳定性，是制造用于癌细胞三维培养的水凝胶的理想构建块。在此，研究者制备了具有广泛硬度（2至100 kPa）的羟基磷灰石基水凝胶，同时保持生化含量不变，以检查基质硬度对癌细胞生长和致瘤性的影响研究结果表明，与软水凝胶相比，硬水凝胶中的癌细胞表现出更强的细胞增殖能力，并发展成更大的球状集落。

通过降解诱导的水凝胶软化，刚性水凝胶的应力释放导致癌症球体膨胀和核尺寸膨胀，表明癌细胞受到了高侧向应力。这种应激通过瞬时受体电位香草素4（TRPV4）-磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt-热休克因子1（HSF1）信号轴和相关的干性标记物提高了Hsp70的表达水平，这些标记物在较软的水凝胶中培养或缓解应激的细胞中被消除。机械诱导的癌细胞表现出与癌症预后相关的行为，包括体内肿瘤的强劲生长和转移。总之，研究者的发现为侧向应力对肿瘤生长和发展的影响提供了关键的机制见解。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg9593

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！