Nature子刊│西湖大学裴端卿团队揭示OSCA/TMEM63通道机械灵敏度中的机械耦合机制

机械敏感（MS）离子通道是一种无处不在的分子力传感器，可感测来自周围双层的力。这些通道中的结构多样性表明，力传感的分子机制遵循独特的结构机制。

2023年7月4日，西湖大学裴端卿团队在Nature Communications 发表题为“A mechanical-coupling mechanism in OSCA/TMEM63 channel mechanosensitivity”的研究论文，该研究确定了植物和哺乳动物OSCA/TMEM63蛋白的结构，能够识别机械转导的必需元素，并提出在OSCA/TMEM63机械感觉中假定的结合脂质的作用。

简而言之，由二聚体界面产生的中心腔耦合每个亚基并通过调节脂质调节二聚体OSCA/TMEM63通道机械敏感性，而孔的胞质侧由阻止离子渗透的塞状脂质门控。总之，该研究表明OSCA/TMEM63通道的门控机制可能结合了MscS和TRAAK通道的“脂质门控”机制的结构方面以及TMEM16家族的钙诱导门控机制，这可能为TMEM16/TMC超家族的结构重排提供见解。

另外，2023年4月21日，海南医学院马燕琳、Shangtao Cao、中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯及西湖大学裴端卿合作在Cell Research （IF=46）在线发表了题为“Single-cell RNA sequencing reveals the developmental program underlying proximal–distal patterning of the human lung at the embryonic stage”的研究论文，该研究利用单细胞RNA测序技术研究了受精后4-8周(卡内基期12-21)人类胚胎的早期肺发育，并获得了169,686个细胞的转录组图谱。在肺器官发生开始的第4周，该研究观察到可识别的近端和远端上皮的基因表达模式。此外，该研究还发现了近端(如THRB和EGR3)和远端(如ETV1和SOX6)上皮模式的新型转录调节因子。该研究揭示了各种基质细胞群，包括早期胚胎BDNF+群体，提供了具有空间特异性的近端-远端模式生态位。此外，该研究结果阐明了肺发育早期气道和血管平滑肌祖细胞的细胞命运、分化和成熟。总之，该研究扩大了早期胚胎阶段人类肺发育生物学的范围。内在转录调控因子和新的生态位提供者的发现加深了对人类肺发育中上皮近端-远端模式的理解，为再生医学开辟了新的途径（点击阅读）。

2023年3月16日，西湖大学裴端卿团队在Nature Communications 发表题为“Mechanism underlying delayed rectifying in human voltage-mediated activation Eag2 channel”的研究论文，该研究通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）报告了人类Eag2（hEag2）的六种构象，范围从封闭，预开放，开放和孔扩张，但处于非导电状态。这些多态在原子水平上阐明了具有延迟整流特性和Cole-Moore效应的选择性过滤器和离子渗透途径的动力学。从机制上讲，短的S4-S5接头与收缩位点耦合，以非域交换配置介导电压转换，从而导致F464和Q472的收缩位点从门控过渡到电压能量转换的开放状态稳定。同时，在S6位置占据的额外钾离子赋予了延迟整流器特性和科尔-摩尔效应。这些结果提供了对电压转导和穿过膜的钾电流的见解，并阐明了长期寻求的Cole-Moore效应（点击阅读）。

力敏感蛋白能够对机械力做出反应，因为机械力打破了构象能屏障，使它们能够将力转化为细胞信号。力敏蛋白的主要类型之一是力敏感（MS）离子通道。MS通道感应机械力，随后将其转换为电信号。它们广泛分布在原核和真核生物界中，是许多机械感觉过程的分子基础的核心。大多数MS通道具有从周围双层传递力的能力，被称为脂质力的概念。尽管这些离子通道家族的结构截然不同。因此，MS通道很可能已经发展出独特的分子机制来感知机械力。

OSCA/TMEM63通道是最近发现的一类固有力敏感通道。该系列通道从酵母到人类都是保守的，在植物渗透感测、昆虫食物质地感应、小鼠听力和大脑功能起着重要作用。来自拟南芥的OSCA/TMEM63通道的结构与TMEM16超家族有相似之处，包括钙激活阴离子通道和钙激活乱码酶。在TMEM16A通道中，钙离子与孔内衬M6螺旋的细胞质段结合，从而触发阴离子流过细胞膜。OSCA/TMEM63通道还与TMC蛋白具有结构相似性，TMC蛋白在听觉系统中发挥关键作用，也可能作为脂质紊乱。因此，研究这些通道的门控循环不仅有助于剖析OSCA/TMEM63通道门控和功能的分子机制，而且可能为理解其他结构相似的蛋白质提供重要线索。

该研究表明OSCA通道的机械敏感哺乳动物同系物TMEM63A/B通道在净化环境中是单体通道，这表明OSCA/TMEM63通道核心结构的一个亚基可能足以形成MS通道。TMEM63A孔的胞质侧被脂质状密度堵塞，该密度需要移动以允许离子渗透。为了观察OSCA通道的孔隙区域是否存在相似的脂质样密度，研究者求解了拟南芥OSCA1.1（AtOSCA1.1）通道在脂质环境中的结构。通过这样做，不仅在孔下确定了相似的脂质样密度，还观察到两个假定的溶脂分子的插入使中央腔延长，导致M0和M6的运动，为通道激活提供了途径。

OSCA/TMEM63通道的假定机械耦合机制（图源自Nature Communications ）

该研究在压力敏感性较低的同源物AtOSCA3.1中发现了类似的扩展和收缩状态。此外，AtOSCA3.1在收缩状态下的二聚体界面被每个单个亚基通过M5和M6连接体之间的相互作用“锁定”，这可能在激活过程中提供了一个额外的能量障碍。这些结果表明，由二聚体界面创建的中央腔耦合每个亚单位，并调节OSCA通道的机械敏感性。综合研究数据，OSCA/TMEM63通道的门控机制可能结合了MscS和TRAAK通道的“脂质门控”机制和TMEM16家族的钙诱导门控机制。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-39688-8

转自：“iNature”微信公众号

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