Nature衰老黑色素细胞的信号传导过度激活头发生长

原文题目：Signalling by senescent melanocytes hyperactivates hair growth

通讯作者：Maksim V. Plikus

隶属单位：美国加州大学欧文分校发育与细胞生物学系

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06172-8

干细胞（SCs）是长期组织维持和再生的关键。为了执行其功能，SC 保持静止状态，并且仅在保证时才瞬时激活，这是一种严格控制的开关。通过短程信号利基施加即时控制。此外，数千个单独的SC活动由来自周围组织的远程信号线索协调。由于长程信号同时协调许多SC的活动，因此它们的任何变化都会深刻地改变器官的整体再生潜力。然而，哪些细胞类型可以作为SC的有效远程调节因子知之甚少。

皮肤为研究SC生物学的这些基本方面提供了一个有价值的模型系统。皮肤含有富含祖细胞的毛囊（HF），可循环更新。每个周期从SC激活开始并且需要通过生态位发出信号，具有专门的真皮成纤维细胞。尽管原则上HF能够在没有外部信号输入的情况下循环更新，但成千上万的HF在生理上协调其头发制作活动，以实现适当的毛皮“制造”的共同目标。通过相邻HF之间的共享信令实现协调和其他非毛发皮肤细胞类型。对头发更新最突出的影响是由皮肤脂肪细胞施加的和脂肪祖细胞。这是可能的，因为HFs和脂肪组织彼此接近，并且因为它们使用一些相同的信号通路 - WNT，BMP，Hedgehog和PDGF - 来调节它们的细胞谱系。先天性和适应性免疫细胞也是毛发生长动力学的有效调节剂。

由于周期性毛发更新严格控制在SC静止水平，因此自然发生的毛发生过度生长的情况很少见。毛茸茸的色素痣，都是先天性获得，是人类的一种良性皮肤病变，可以显示明显的毛发生长。尽管在临床上众所周知，但痣毛发生长过多背后的机制尚不清楚。皮肤黑色素细胞中的癌基因突变，常见于 Nras（也称为 Alps4）或 Braf，可诱发痣。突变细胞首先短暂扩增，但随后激活癌基因诱导的衰老（OIS），产生富集衰老细胞的空间限制性病变。一旦完全衰老，细胞就会表达一种特殊的分泌组：衰老相关分泌表型（SASP）。几种炎性细胞因子和生长因子是SASP的一部分，它们的基本信号作用在正常胚胎发育中被迅速识别细胞重编程、损伤修复和癌症进展。该研究提出了一个假设：毛痣的毛发生长增强是由激活从衰老黑色素细胞真皮簇到HF SCs的信号驱动的。

在这项工作中研究人员关注黑色素细胞皮肤痣是如何发展毛发过度生长的，结果显示衰老细胞可以显着激活组织驻留的SCs并刺激再生。传统上，衰老细胞在组织中的积累被认为不利于其再生潜力。这种情况在自然高龄、病理加速衰老或基因毒性暴露期间发生。衰老细胞的广泛积聚部分通过直接消除SC（即许多SC变得衰老，因此非增殖）消耗组织的再生能力，部分通过过度激活富含细胞因子的分泌组（即SASP）。SASP因子诱导类似于低度炎症的状态，当持续存在时，会引发组织纤维化。毫不奇怪，小鼠衰老细胞的全身耗竭延缓衰老表型，而选择性杀死衰老细胞的药物senolytics已成为年龄相关病理的有希望的候选疗法。

然而，最近的证据表明衰老细胞对组织生长的替代有益影响。衰老细胞在多个胚胎组织中形成，包括在小鼠发育中的肢体的顶端外胚层脊中。这种“发育”衰老细胞分泌信号因子，被认为通过周围的非衰老胚胎细胞指导生长。衰老细胞也经常在受伤时出现在非衰老成人组织中，其中SASP因子刺激增强修复。在割鳍后的斑马鱼中观察到这种情况，在运动诱导或心脏毒素诱导的骨骼肌损伤后的小鼠中、肝脏手术切除和切除性皮肤损伤。在肿瘤中，癌症起始细胞的过度生长可以依赖于来自邻近衰老细胞的刺激旁分泌信号。后者可以在癌症相关基质细胞中形成或在癌细胞谱系本身内，由致癌突变（OIS 机制）或基因毒性抗癌治疗（DNA 损伤诱导的衰老）触发。上述例子教导细胞衰老程序的旁分泌成分通常用作组织生长促进机制的一部分。研究人员报告的皮肤痣中毛发过度生长的机制体现了衰老细胞的生长促进特性。

毛状黑色素细胞痣是否是衰老细胞对HFs施加影响的外围例子仍然未知。事实上，在动物模型和衰老细胞负荷增加的人群中观察到通常减少而不是增强的头发生长 - 高龄，早衰或暴露于放射和化疗。毛发生长也是平滑肌错构瘤的主要临床表现，平滑肌错构瘤是一种先天性或获得性良性痣样疾病，由皮肤平滑肌细胞中的OIS激活突变驱动。同时，皮脂腺痣（角质形成细胞携带OIS激活突变）不会出现毛发生长过度，而是具有皮脂腺旺盛增大的特征。研究人员认为衰老的确切组织水平后果（例如，头发生长与皮脂腺肥大）取决于SASP的确切分子组成，而SASP又取决于衰老细胞的原始谱系，衰老诱导机制和可能的其他因素。SASP组成可能是异质的，这也得到了最近关于衰老细胞分泌组的其他研究的分子数据的有力支持。

SPP1是由衰老的真皮黑色素细胞分泌的先导SASP因子，可有效诱导头发生长。SPP1也是衰老的癌症相关成纤维细胞产生的最顶层的SASP因子，其通过CD44发出的信号传导可促进癌细胞干性、肿瘤生长和放射抗性。研究人员发现SPP1的头发生长促进作用还需要上皮细胞上完整的CD44受体。始终如一地，缺乏CD1结合位点的基于SPP44序列的合成肽无法促进培养的人HF中的上皮增殖。在这种情况下，研究人员的数据指向未来的头发生长刺激疗法，其中选择的SASP因子，如SPP1或其CD44结合衍生物，被注射到受脱发影响的皮肤中。支持这种方法的是临床病例报告脱发患者头皮上的抗脱发黑色素细胞痣，包括普遍脱发。

该研究中出现了几个有趣的问题。首先，并非所有人的黑色素细胞痣都是毛茸茸的，可能是因为它们不满足衰老细胞促进生长作用所需的所有条件。对毛茸茸与非毛人痣的深入比较可能会揭示这些未被充分研究的组织状态的新细胞和分子多样性。其次，除了生长更频繁之外，人类痣中的毛发也变得更厚更长，这种特性被称为终末化。由于小鼠的毛发不能经历终末化，未来对人类痣毛的研究可能会揭示SASP对HF细胞的额外信号传导作用，除了SCs。第三，尽管携带激活癌基因突变，但两种Tyr-Nras中的黑色素细胞Q61K和Tyr-CreERT2;布拉夫V600E小鼠在HF旁边的真皮中变得衰老，但不会在HFs本身内衰老。这表明HF中独特的信号微环境可以有效地抵消OIS机制。未来的研究比较黑色素细胞从真皮与HF位置的其他细胞接收的信号可能会确定新的衰老预防途径。最后，通常，黑色素细胞不是HF SCs和头发生长时间的关键调节因子（也就是说，白发仍然生长强劲）。因此，衰老的获得可以赋予非生态位细胞具有新的生态位样特性。同样，通过“专业”生态位细胞（例如HFs中的真皮成纤维细胞）获得衰老和SASP可能赋予它们新的调节特性。未来的工作应该寻求细胞衰老对其他积极更新器官（如肠道和骨髓）中SC功能的类似影响。

总之，研究人员对毛痣奇特但知之甚少的皮肤状况的研究使研究人员确定了组织驻留衰老细胞对成年SC的独特调节机制。这些发现对于促进研究人员对SC生态位调节的理解以及开发再生障碍的新治疗策略具有深远的意义。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06172-8

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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