Nature调节抗肿瘤免疫的B细胞特异性检查点分子

原文题目：调节抗肿瘤免疫的B细胞特异性检查点分子

通讯作者：Vijay K. Kuchroo

隶属单位：哈佛医学院恒大免疫疾病中心和美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06231-0

B细胞在先天免疫和适应性免疫中均起关键作用。不同的特化 B 细胞亚群参与从抗原呈递到抗体产生的一系列反应，B 细胞是肿瘤浸润白细胞 （TIL） 中最丰富的细胞类型之一，尤其是黑色素瘤。然而，B细胞在抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。在这里，研究人员以单细胞分辨率检查肿瘤浸润B细胞和肿瘤引流淋巴结（dLN）的B细胞库，并鉴定和表征表达检查点分子TIM-1的B细胞亚群。研究人员发现，靶向TIM-1使该B细胞亚群能够参与，随后增强抗肿瘤CD8和CD4 T细胞反应并抑制肿瘤细胞生长，这对癌症治疗方法具有意义。

虽然T细胞在抗肿瘤免疫中的作用已经得到了详尽的研究，但B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然不太清楚，阻碍了利用B细胞反应进行癌症免疫治疗的努力。在这里，研究人员鉴定了在其他几种检查点分子中共同表达TIM-1的B细胞亚群，并且该比例随着肿瘤dLN中的肿瘤进展而增加。虽然在B细胞上表达的各种检查点分子在B细胞稳态和反应中具有重要的内在作用，只有B细胞中Havcr1的选择性缺失严重限制了肿瘤的生长。在癌症患者中，TIM-1 B细胞还共表达多个检查点分子，这表明该共表达簇识别小鼠和人类之间保守的B细胞程序或激活状态。重要的是，在接受检查点阻断治疗的癌症患者中，这一亚群显着降低。然而，研究人员观察到的高TIM-1表达或免疫检查点表达B细胞与人类癌症临床结果差的关联需要进一步研究，因为在人类肿瘤单细胞图谱中缺乏足够的B细胞捕获。研究人员的数据还表明，在dLN内的B细胞和T细胞启动过程中，B细胞可能在肿瘤内局部起作用之前发挥重要作用。分析癌症患者前哨LN内共表达检查点分子的TIM-1 B细胞将为人类肿瘤中这种B细胞亚群的出现提供额外的见解。

该研究揭示了B细胞表达TIM-1在促进肿瘤生长方面的关键作用，加强了研究人员的初步发现。BCR驱动的激活后TIM-1的诱导表明TIM-1没有定义单独的B细胞谱系。而TIM-3标记表达IL-1的B细胞，IL-10是B细胞调节功能的关键介质。B细胞中IL-10的缺失对肿瘤生长控制没有影响。虽然TIM-1也在其他细胞类型上表达，包括研究人员之前描述的T细胞，研究人员没有观察到T细胞中Havcr1条件缺失的小鼠肿瘤负荷的变化，这表明TIM-1在抗肿瘤免疫中的B细胞特异性作用。

研究人员对TME的综合scRNA-seq分析和功能分析揭示了TIM-1 B细胞的两个相互关联的作用：（1）抑制抗肿瘤CD8和CD4 T细胞，限制肿瘤特异性效应CD8 T细胞的扩增;（2）促进调节性FOXP3 T细胞诱导。值得注意的是，来自Havcr1的T细胞的增强效应和细胞毒性谱BKO荷瘤小鼠不伴有干细胞样TCF1祖细胞比例的增加或T细胞上检查点受体表达的减少，表明TIM-1缺陷的B细胞选择性地促进T细胞效应功能。在B细胞上表达的TIM-1可能会削弱多种B细胞功能，包括抗原呈递、共刺激配体的表达、炎性细胞因子的产生和细胞因子反应性，这些都协调促进效应抗肿瘤T细胞反应。研究人员的研究结果强调了TIM-1在调节内在B细胞活化和功能中的作用。对B16F10黑色素瘤的体液反应，已被证明可以促进肿瘤生长或肿瘤细胞清除，不受 Havcr1 删除的影响。然而，缺乏TIM-1的B细胞表现出增强的I型干扰素反应基因标记，已被描述为降低BCR活化阈值，并促进B细胞抗原呈递和共刺激功能。研究人员的数据表明，TIM-1通过促进肿瘤内B细胞-T细胞合作来限制过度的B细胞活化，抗原呈递和T细胞活化 - 与多种癌症的阳性结果相关的B细胞反应。与三级淋巴结构形成相关的淋巴毒素β（Ltb）和Icosl的基因表达在源自Havcr1的B细胞中增加BKO肿瘤（数据未显示），表明增强的干扰素反应可能促进异位淋巴滤泡（三级淋巴结构）的发育。这表明B细胞上TIM-1的缺失影响T细胞活化和扩增的机制，让人想起最近的研究，这些研究强调了CD4和CD8 T细胞在抗癌免疫中的合作，以及在肿瘤的有效检查点阻断免疫治疗中三级淋巴结构的形成。特别是，研究人员的结果为未来关于组织中TIM-1 B细胞的空间组织的研究奠定了基础，并评估这如何影响肿瘤生长或人类肿瘤样本中对ICB的反应。

总之，研究人员的研究将TIM-1确定为B细胞活化的关键检查点。TIM-1 影响 B 细胞中的 1 型干扰素反应性，限制 B 细胞活化、抗原呈递和共刺激，从而突出 TIM-1 是 B 细胞反应在促进抗肿瘤免疫方面释放的潜在靶标。鉴定B细胞上的特定检查点分子，例如TIM-1，可能能够利用适应性免疫系统的第二臂，从而提高治疗效果并扩大免疫检查点阻断在癌症免疫治疗中的应用。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06231-0

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