Nature Medicine：与自闭症有关的遗传变体的表型效应

论文ID

题目：Phenotypic effects of genetic variants associated with autism

期刊：Nature Medicine

IF：87.241

发表时间：2023年6月26日

通讯作者单位：巴斯德研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02408-2

主要内容：

一项新的研究表明，遗传和非遗传因素对自闭症特征的影响，要求从根本上重新调整基因组学的概念和方法，对自闭症的生物社会复杂性有一个重要的理解。

自20世纪中期Leo Kanner将早期婴儿自闭症定性为一种神经发育障碍以来，社会对自闭症的理解与科学的理解是相辅相成的。从历史上看，这种关系一直是对抗性的，可以说是温和的。甚至在最近，"光谱10K "项目--该项目研究了大量自闭症患者的DNA--受到了自闭症社区的严厉批评，因为该项目对基因样本的处理不够明确，对研究的潜在益处不确定，并担心研究结果可能导致伤害。在这种动荡的背景下，本期《自然医学》杂志刊登了Rolland等人的一篇论文，描述了一项基于人群的自闭症相关基因研究的结果。

Rolland等人发现，以前与自闭症相关的罕见功能缺失（LoF）变体也存在于普通（未诊断的）人群中，这些变体与携带者的智商分数和收入下降有关--作者称之为 "亚诊断效应 "。值得注意的是，作者对这些LoF变异体在不同参考人群（13,091名被诊断为自闭症的人，19,488名自闭症患者的一级亲属，以及194,070名未诊断的人）中的贡献（渗透率）提供了一个复杂的多因素解释。人们很容易得出结论，由于这些LoF变异，携带这些生物特征的人在社会上的成就较低。然而，作者仔细推测，有一些未知的社会生物过程，使一些具有自闭症遗传倾向的人对病情的表现有弹性。因此，特定的社会环境可能与生物易感性共同作用，产生风险和复原力。鉴于与智商和自闭症有关的遗传发现的敏感性，作者对其结果的仔细解释和表述应受到赞扬。同时，这项研究也提醒我们，在后基因组时代，神经多样性和基因组学（其工具、概念和研究设计）之间的关系可以而且应该变得更加复杂。

过去，遗传学和基因组学促成了一个有争议的形象，即自闭症是一种可区分的、通常可遗传的生物缺陷。然而，自闭症可能是一种遗传病的论点并不总是令人不安：自闭症儿童的父母欢迎这些发现，认为这是对 "指责 "父母（特别是母亲）的精神分析解释的替代。此外，自闭症与人的生物学有密切联系的观点，往往受到自闭症患者自己的欢迎。一项定性研究发现，许多成年人在得到自闭症的诊断后，会感到一种解脱。诊断是一个创造身份的时刻；基因和生物学使现象成为现实。在关于这些问题的严重分裂的公众辩论中，基因似乎提供了自闭症作为一种疾病的生物机制，也可以被认为是个人和集体对神经多样性理解的关键。Rolland等人的研究打破了与自闭症有关的生物和社会差异的错误二分法，也与自闭症作为一种神经多样性的理念相一致。事实上，基因或DNA的特征并不支持自闭症是一种缺陷的观点；相反，它们与赞美差异和神经多样性的理解相一致。

必须强调通过基因组学谈论自闭症远非中立，尽管Rolland等人巧妙地处理了驾驭语言问题的困难任务。例如，"功能丧失 "一词的中心地位。这种语言是遗传学理论和方法论传统的遗留物，它认为影响基因产品的独特DNA改变比其他类型的改变更有助于理解表型差异--包括与自闭症有关的表型。这种假设是如此强大，甚至变异效应的计算预测也以LoF变异为特权，因此缺乏对将突变与病理联系起来的路径的异质性的理解4。要使基因组学接近自闭症是一种差异（而不是一种缺陷）的观点，需要的不仅仅是对基因数据的仔细讨论。它提出了以下问题：该领域的工具、概念和研究设计在哪些方面偏向于重述和病理化这些差异？这个领域是否也应该考虑到 "多样性 "和 "功能障碍 "或 "缺陷 "之间的密切关系，并将其融入基因组学方法中？

Rolland等人明确指出，确诊的人和未确诊的人之间的差异不能明确地归结为任何完全的生物性。相反，自闭症只是在特定的社会、物质和教育环境中与某些值得进行精神病学评估的困难相关联。这些不支持的环境对具有自闭症特征的人提出了挑战--在流行文章中被称为 "神经典型的暴政 "。值得注意的是，作者小心翼翼地避免对这些因素之间的因果等级作出任何坚定的承诺，而且他们注意到关于表型差异的社会决定因素的知识匮乏。但是，虽然他们认为这些社会-生物过渡（例如，生活环境和发展轨迹）在调节自闭症诊断的风险和复原力方面起着核心作用，但对基因组学以外的因素的讨论仍然是推测性的。是否有可能对遗传学以外的其他因素有更精细的了解？我们认为，这样的生物社会视角对群体遗传学来说是必要的，它能将自闭症的多种因素的复杂性、不确定性和未知性暴露无遗。

理解神经多样性和自闭症的发展条件，需要研究人员和自闭症患者之间的跨学科合作。自闭症 "这个词可以指精神病学诊断，这意味着人们在挣扎。但对许多自闭症患者来说，它也是一种存在方式，与功能障碍没有内在联系--更不用说遗传功能的丧失。那么这项研究对自闭症患者的身份意味着什么？携带自闭症相关变体的未确诊者可被视为不知情的自闭症患者，他们的生活环境使他们没有必要进行诊断。或者，他们可以被改写为面临不利生活环境的弱势人群。另外，他们也可以被描述为介于两者之间，如 "等待中的自闭症患者 "，他们（尚未）找到适当的诊断筛选和支持。过去，有人提出，如果能找到适当的自闭症遗传标记，基因测试将证实或取代精神病评估。我们对这一建议持谨慎态度，因为它将基因组学作为自闭症身份的看门人。我们主张采用一种看似不相容的真理的方法：自闭症是一种独特的、处境的经历，但又是一种有时需要支持的状况；自闭症是一种与自己和自己的多样性有关的方式，但又是一种有生物学基础的差异。罗兰德等人的研究表明，这种想法可能会得到更广泛的接受。然而，要做到这一点，可能需要更深入地讨论关于多样性、正常性和差异的哲学，这些哲学充斥着对神经多样性和后基因组学研究的批评性研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02408-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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