中科院2区-if5.6+:白藜芦醇和Sir2逆转淀粉样前体蛋白诱导的睡眠和记忆缺陷

【写在前面】：本期推荐的是由Bio-X研究所-发育和神经精神疾病遗传学重点实验室（教育部）-上海交通大学、首都医科大学-基础医科学院等研究团队合作近期发表于Neuroscience Bulletin (IF5.6）的一篇文章，揭示白藜芦醇和Sir2逆转淀粉样前体蛋白诱导的睡眠和记忆缺陷。

【题目及作者信息】

Resveratrol and Sir2 Reverse Sleep and Memory Defects Induced by Amyloid Precursor Protein

【摘要】（阅读原文为主）

白藜芦醇（RES）是一种天然的多酚类植物化学物质，通过激活sirtuin 1（Sirt1/Sir2）被认为是预防和治疗阿尔茨海默病（AD）的抗衰老分子。在这项研究中，我们通过淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的过表达测试了RES和Sirt1/Sir2对果蝇模型中睡眠和求偶记忆的影响，淀粉样蛋白的重复和突变会导致家族性AD。RES和dSir2几乎完全逆转了APP果蝇的睡眠和记忆缺陷。我们进一步证明dSir2在果蝇神经元中起到睡眠促进剂的作用。有趣的是，在dSir2缺失突变体中，RES在缺乏dSir2的情况下增加了睡眠，而当dSir2在APP苍蝇中过表达或被敲低时，RES进一步增强了睡眠。最后，我们发现RES和dSir2可能通过抑制果蝇β分泌酶（dBACE）来减少APP苍蝇中的Aβ聚集体。我们的数据表明，RES主要但不完全通过dSir2来挽救APP诱导的行为缺陷和Aβ负担。

【前言】

热量限制（CR）可以延长寿命，减缓年龄依赖性的生理和结构恶化。最初有人认为，CR通过激活沉默信息调节因子2（Sir2）和哺乳动物中的Sir2同源物sirtuin 1（Sirt1）来延长寿命。Sir2/Sirt1是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性组蛋白脱乙酰酶，属于保守的sirtuin家族（Sirt1–7）。Sir2激活在动物模型中的积极作用导致了基于小分子的激活剂的开发，以试图延缓衰老相关疾病，包括AD。白藜芦醇（RES）已被鉴定为推定的Sir2/Sirt1激活剂和CR的模拟物，在一项II期试验中，RES治疗已被证明对AD患者进行性认知和功能下降是安全有益的。

睡眠模式受损在AD患者和动物模型中都很常见。老年人大脑中较长的睡眠潜伏期与较高的淀粉样蛋白-β（Aβ）有关。睡眠障碍已被确定为AD发病机制的重要因素，具有潜在的治疗意义。在这项研究中，我们着手确定RES和Drosophila Sir2（dSir2）是否是促进睡眠的分子，是否可以逆转AD模型中的睡眠障碍，如果是，我们还将阐明它们对改善Aβ病理的潜在贡献。

【结果部分】

1.APP和RES对sirtuin转录本的调控。

2.RES可缓解APP引起的睡眠障碍。

3.dSir2促进睡眠。

4.dSir2在APPfisfes中调节睡眠。

5.RES拯救求偶STM防御。

6.dSir2在APP fies中拯救求偶STM防御。

7.RES减少了APP识别中的Aβ沉积和dBACE转录本。

【结论与讨论】

总之，我们研究了RES对APP苍蝇的睡眠、记忆、Aβ沉积和寿命的神经保护作用。RES增强dSir2无效突变体的睡眠。此外，在dSir2敲低的情况下，RES仍然恢复了APP苍蝇的睡眠表型，这表明RES在调节睡眠中具有dSir2独立的作用，但在该AD模型中的STM或aβ沉积中没有。据报道，可再生能源可以延长不同物种动物的寿命。然而，它对野生型苍蝇寿命的影响是有争议的，因为一些研究未能获得预期结果，dSir2也是如此。我们认为寿命是一个非常复杂的表型，受到许多遗传和环境因素的影响。在分析RES和dSir2对AD相关病理的影响时，寿命的延长应该更多地取决于生化、细胞和行为表型的变化。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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