Cell reports：尹芝南团队揭示 mRNA m6A修饰调控 γδ T 细胞亚群分化新机制

γδ T 细胞是介于固有免疫和获得性免疫系统之间的一种特殊的桥梁细胞，既具有固有免疫细胞特性——大量分布于粘膜/皮肤等频繁接触外界抗原的组织局部、MHC 非依赖的抗原识别、无需预先致敏的快速动员和活化；又具有获得性免疫学属性——细胞发育依赖 Rag 介导的 TCR 基因 VDJ 片段重排、TCR 介导的抗原识别、具有一定的免疫记忆属性。因此，γδ T 细胞在机体发育的早期及多种疾病发生的早期发挥重要的免疫监视、预警和增强 αβ T 细胞免疫反应的作用。根据产生细胞因子的不同，γδ T 细胞可以分为 IFN-γ+（γδ T1）和 IL-17A+（γδ T17）两个功能亚群；前者具有抗肿瘤、抗胞内病原感染的作用，而后者可以调控组织稳态和起始炎症反应；但是这两个功能亚群分化的分子机理尚未完全解析。

γδ T 细胞主要位于免疫监视的第一线，在复杂多变的环境中对 mRNA 的快速转换有着巨大的需求。m6A 甲基化严格调控 mRNA 的代谢与更新，对 mRNA 的剪接、运输、翻译和降解均具有重要调节作用，进而控制 mRNA 周转和基因表达。m6A 甲基化是哺乳动物细胞中 mRNA 中最丰富的修饰，由甲基转移酶复合物（包括 METTL3, METTL14, WTAP 等）进行添加，并被去甲基化酶（如 ALKBH5 和 FTO）清除。大量研究表明，m6A 甲基化在干细胞分化、细胞增殖、精子发生、炎症和肿瘤等许多生理和病理过程中不可或缺。研究发现 m6A 甲基化也普遍存在于免疫细胞中，并影响固有免疫和获得性免疫。近年来，m6A 在 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞、调节性 T 细胞（Tregs）、B 细胞、自然杀伤细胞（NK）、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、中性粒细胞和造血干细胞中的作用得到了广泛的研究。然而，METTL3 介导的 m6A 甲基化是否影响 γδ T 细胞及其亚群分化与功能，仍不清楚。

2023 年 6 月 23 日，暨南大学生物医学转化研究院尹芝南教授团队在 Cell Reports 杂志发表了题为 METTL3-mediated m6A methylation orchestrates mRNA stability and dsRNA contents to equilibrate γδ T1 and γδ T17 cells 的研究论文。该研究揭示了 METTL3 介导的 m6A 修饰对 γδ T 细胞内源性 dsRNA 的形成和靶向 mRNA 的降解有显著影响，从而影响 γδ T 细胞的分化。METTL3 缺陷的 γδ T 细胞产生较少的 IL-17，在驱动银屑病的皮肤炎症方面致病性显著降低。

在该工作中，研究人员发现 γδ T 细胞，尤其是 γδ T17 亚群，表达高水平的 m6A mRNA 甲基化关键酶分子 METTL3。METTL3 的缺失导致 γδ T17 显著降低，而 γδ T1 升高。全转录组 m6A 位点图谱揭示了 γδ T17 细胞中数千个甲基化修饰的转录本。Stat1 是 m6a 的靶向转录物之一，也是调控 T 细胞分化的一个众所周知的关键转录因子。m6A 缺失延缓了 Stat1 mRNA 的降解和 STAT1 蛋白表达增加。m6A 的缺失也导致双链 RNA（dsRNAs）的形成显著增加，激活 dsRNA/IFNs/STAT1 通路，进而导致 γδ T1 升高和 γδ T17 受损。METTL3 缺陷的 γδ T 细胞在咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病（γδ T17 驱动的经典炎症小鼠模型）模型中不能起始炎症反应。这些结果清楚地表明，m6A 甲基化调控 mRNA 的降解和 dsRNA 的形成，影响 γδ T1 和 γδ T17 亚群分化及其介导的屏障免疫反应。有趣的是，METTL3 在银屑病患者外周血 γδ T 细胞中的表达也显著高于正常人，提示该机制可能参与了临床中银屑病的进程。综上所述，该工作发现 METTL3 介导的 m6A 甲基化修饰通过调控 mRNA 代谢和更新，进而控制 γδ T 细胞的亚群分化与效应功能；解析了 γδ T 细胞亚群分化的新机制，并为 γδ T17 细胞介导的炎症反应的诊疗提供了新的理论基础。

暨南大学生物医学转化研究院与暨南大学附属珠海市人民医院的尹芝南教授、曹广超副研究员、杨全利副研究员、美国耶鲁大学医学院 Richard A. Flavell 教授和广州医科大学皮肤病防治所刘玉梅主任医师为本论文的共同通讯作者。暨南大学生物医学转化研究院博士生肖志强、王闪闪、田义霞为该论文的共同第一作者。

原位链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112684

转自：“丁香学术”微信公众号

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