北京化工大学徐福建/赵娜娜《ACS Nano》：黑色素基杂化纳米颗粒增强抗肿瘤免疫反应用于肿瘤治疗

癌症严重威胁着人类健康，仅2020年全球新增1930万癌症病例、近1000万癌症死亡病例。免疫治疗作为一种新兴疗法，通过激活人体自身免疫系统识别、攻击和消灭肿瘤，展现出巨大的应用潜力。天然黑色素纳米颗粒（MNPs）已显示出可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）引发抗肿瘤免疫反应的潜力，但是肿瘤微环境（TME）会抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长和免疫逃逸。因此，通过纳米颗粒自身性质实现激活抗肿瘤免疫和逆转免疫抑制，并揭示其介导的免疫治疗相关分子机制，对增强肿瘤免疫治疗至关重要。

近期，北京化工大学徐福建教授和赵娜娜教授等人通过简单的生物矿化法设计了一种TME响应可降解黑色素/氧化锰（melanin/MnOx）杂化纳米颗粒。该杂化纳米颗粒可通过其自身性质实现光热治疗介导的ICD、调节免疫抑制细胞、下调肿瘤细胞表面程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达，进而增强免疫治疗。相关工作以“Melanin-Based Immunoregulatory Nanohybrids Enhance Antitumor Immune Responses in Breast Cancer Mouse Model”为题发表在ACS Nano。

杂化纳米颗粒的制备

作者首先制备了具有不同MnOx含量的melanin/MnOx杂化纳米颗粒（M-1、M-2、M-3），该杂化纳米颗粒可以催化过氧化氢产生氧气，同时在酸性和过氧化氢存在条件下，实现TME响应性降解。

图1 纳米颗粒的制备及表征

杂化纳米颗粒在体外对免疫细胞的作用

实验发现，相比于MNPs和其它杂化纳米颗粒来说，具有最高MnOx含量的M-3可以通过改善乏氧，有效下调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，同时诱导巨噬细胞极化为M1型。

图2 纳米颗粒的免疫调节性能

杂化纳米颗粒对肿瘤细胞的杀伤作用

此外，相比于MNPs和其它杂化纳米颗粒来说，具有最高MnOx含量的M-3可作为免疫佐剂，通过激活cGAS-STING通路来有效促进树突状细胞（DC）成熟，分泌肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素-6（IL-6）。另一方面，近红外光照射下，MNPs可诱导肿瘤细胞产生ICD，释放肿瘤相关抗原，更加显著地促进DC成熟。

图3 纳米颗粒自身促DC及ICD促DC能力

体内综合治疗效果评价

尽管体外实验中MNPs比melanin/MnOx杂化纳米颗粒具有更强的光热杀伤效率，但M-3杂化纳米颗粒在逆转免疫抑制方面展现出更强的能力。为了进一步探索MNPs和M-3在体内的综合抗肿瘤效果，构建了4T1荷瘤小鼠模型。杂化纳米颗粒展现出优异的光声成像效果，可实现光声成像引导的治疗。实验结果发现，在近红外光照射下，相比于MNPs，M-3具有更显著的抑制肿瘤生长效果，小鼠存活时间被大幅延长，这可能归因于其固有的免疫调节特性。

图4 纳米颗粒体内治疗效果

体内转录组学分析

通过转录组学分析可以看出，在近红外激光照射下，M-3杂化纳米颗粒使蛋白酶体失活，进而诱导ICD，并通过激活先天和细胞免疫（细胞因子-细胞因子受体相互作用、C 型凝集素受体信号通路和MAPK信号通路），有效地激活抗肿瘤免疫和逆转免疫抑制，增强肿瘤免疫治疗。

图5 纳米颗粒体内治疗效果的分子机制研究

【结论与展望】

本工作通过简单的生物矿化法，成功地构建了具有不同MnOx含量的TME响应可降解melanin/MnOx杂化纳米颗粒。尽管MNPs具有优异的光热效应，在体外表现出高于melanin/MnOx杂化纳米颗粒的光热杀伤效率，但melanin/MnOx杂化纳米颗粒在体内却展现出明显增强的抑制肿瘤生长、转移效果，这说明其固有的免疫调节作用在激活免疫响应和逆转免疫抑制方面具有重要作用。melanin/MnOx杂化纳米颗粒通过改善乏氧下调PD-L1和极化巨噬细胞为抗肿瘤M1型，进一步逆转免疫抑制。在所构建的三种杂化纳米颗粒中，MnOx含量最高的M-3可以在体外明显下调HIF-1α和PD-L1，促进巨噬细胞向M1极化和DC成熟。M-3+L组的肿瘤中有更多的CD8+ CTLs浸润，而Tregs、MDSCs、M2巨噬细胞和PD-L1表达大幅减少，这有助于增强抗肿瘤免疫。此外，通过转录组学分析揭示了M-3介导的免疫治疗的机制。纳米颗粒可实现光声成像引导的治疗，进而有效抑制4T1肿瘤和肺转移瘤的生长，验证了M-3在肿瘤免疫治疗中的巨大潜力。这项工作为充分利用纳米颗粒的自身性质实现增强的免疫治疗提供了简单实用的策略，在临床应用中具有很大的前景。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c02287

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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