中科院化学所白春礼院士/王春儒研究员《Nano Today》：吸入递送siRNA可局部敲低小鼠PD-L1，有效抑制肺转移癌的发展

小干扰RNA（siRNA）是一种双链寡聚核糖核酸，可通过核苷酸序列设计，使其与细胞质中序列互补的信使核糖核酸（mRNA）结合，形成RNA诱导的沉默复合体（RISC），进而降解mRNA、抑制其蛋白表达。但是，siRNA因分子量大、亲水性强、带负电荷且易被RNA酶降解，自身难以进入细胞，需借助有效的递送方式将其转染至目标细胞的细胞质中发挥功能。

自2018年以来，陆续有五种siRNA药物获批上市，其中一种采用脂质纳米颗粒作为递送载体，其余四种采用N-乙酰氨基半乳糖（GalNAc）修饰RNA实现siRNA的高效转染。由于肝脏的首过代谢作用，现有的五种siRNA药物均为肝脏递送药物。因此，亟需有效的递送方法拓展siRNA药物在非肝脏器官中的应用。

近日，中国科学院化学研究所白春礼院士和王春儒研究员在《Nano Today》上发表了题为“Fullerene-based nanocomplex assists pulmonary delivery of siRNA for treating metastatic lung cancer”的研究报告。该研究以富勒烯衍生物为基础，构建了一种siRNA递送载体，可通过吸入给药方式实现siRNA在小鼠肺组织中的应用。

如图1所示，作者首先通过分子模拟研究发现，富勒烯衍生物TPFE能够有效嵌入siRNA的大沟槽内，高效稳定siRNA结构。但是，过强的相互作用力，不利于siRNA的有效释放。因此，作者引入了带负电荷的聚噻吩高分子来削弱TPFE与siRNA之间的结合力，通过组分优化设计合成了一种TPFE与聚噻吩共同负载siRNA的球形siRNA纳米药物（如图2所示）。研究结果表明，该siRNA纳米药物能够有效保护siRNA不被RNA酶降解、增强siRNA的转染效率、提高目标mRNA及其所编码蛋白的抑制效率。

作者采用吸入给药方式递送siRNA纳米药物（如图3所示），发现该载体能够延长siRNA在小鼠肺组织的滞留时间，且能够有效避免被肺泡中的巨噬细胞清除，为药物进入肺实质细胞争取了时机。接着，作者通过筛选，构建了能够有效靶向免疫检查点PD-L1的siRNA序列（siPD-L1），由此制备的siPD-L1纳米药物可通过吸入给药方式局部敲低PD-L1、有效抑制小鼠肺转移癌的发生与发展。此外，这种局部敲低PD-L1的治疗方式还能有效减小PD-L1抑制剂对正常细胞的作用，从而降低免疫检查点抑制剂系统给药产生的免疫副作用。

综上所述，基于富勒烯衍生物所构建的siRNA纳米药物能够通过吸入给药方式有效转染肺癌细胞，拓展siRNA药物在肺组织中的应用。通过负载靶向PD-L1的siRNA，实现了小鼠肺转移癌细胞免疫检查点的局部有效抑制，不仅可以有效治疗肺转移癌，而且显著避免了免疫检查点抑制产生的免疫副作用，有望推动siRNA肺癌药物开发。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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